Аналог целебрекс

Аллергия Антибиотики Антисептики Бронхиальная астма Варикозное расширение вен Геморрой Глазные средства Гомеопатия Гормональные препараты Дерматология Диабет Желудочно-кишечные средства Женское здоровье Иммунитет Контрацепция Кровь и кровообращение Лекарственные травы Мочеполовая система Мужское здоровье Нервная система Обезболивающие средства Онкология Опорно-двигательный аппарат Паразиты Потенция Похудение Простуда и грипп Противовирусные препараты Противовоспалительные препараты Противогрибковые препараты Сердечно-сосудистые препараты Стоматологические препараты Табачная, алкогольная, наркотическая зависимость Тонизирующие, общеукрепляющие Ушные средства Холестерин Щитовидная железа Витаминно-минеральные комплексы Витаминно-минеральные комплексы с прочими компонентами Витаминные комплексы (поливитамины) Витаминные препараты Витамины БАД Минеральные вещества БАД в сезон простуд БАД для детей и кормящих мам БАД для женского здоровья БАД для зрения и слуха БАД для кожи и волос БАД для костей и суставов БАД для мочеполовой системы БАД для мужского здоровья БАД для нервной системы БАД для обмена веществ БАД для пищеварения БАД для похудения БАД для сердца и сосудов БАД для укрепления иммунитета БАД источник минеральных веществ БАД от вредных привычек БАД фиточай Глюкометры и принадлежности Ингаляторы Ирригаторы Массажеры медицинские Прочая медицинская техника Термометры Тонометры и принадлежности Аптечки Лубриканты Медицинская одежда Перевязочные материалы Пластыри Презервативы Протезы внутрисуставной жидкости Прочие медицинские изделия Средства реабилитации Стетоскопы Тесты Товары для ухода за больными Шприцы и капельницы Аспираторы для носа Детская гигиена и уход Детское питание Для беременных Игрушки Подгузники и пеленки детские Принадлежности для кормления Принадлежности для купания Пустышки и прорезыватели Товары для кормящих Чаи для кормящих мам Диетическое питание Здоровое питание Минеральная вода Напитки Гигиена полости рта Гигиенические средства из ваты Интимная гигиена Средства гигиены полости носа Средства гигиены ушей Средства личной гигиены Средства против насекомых и клещей Средства ухода за зубными протезами Дезодоранты и антиперспиранты Косметика для губ Косметика для мужчин Косметика для ухода за волосами Косметика для ухода за лицом Косметика для ухода за ногами Косметика для ухода за руками Косметика для ухода за телом Косметические наборы Космецевтика Солнцезащитные средства Средства для ухода за ногтями Термальная вода Эфирные и косметические масла Бандаж Компрессионный трикотаж Корректоры для стопы и пальцев Корректоры осанки Ортопедическая подушка Ортопедический воротник для шеи Ортопедический корсет Поддерживатель руки Согревающий пояс Стельки Термобелье Гели для физиотерапии век Контактные линзы Растворы для контактных линз Растворы офтальмологические увлажняющие

В истории медицины время от времени случаются открытия, которые коренным образом меняют подходы к лечению тех или иных заболеваний. К ним можно отнести открытие возбудителей инфекционных болезней, групп крови и резус-фактора, первую успешную вакцинацию, изобретение инсулина, пенициллина, витамина В12. Хотя все они относятся к различным областям здравоохранения, их объединяет одна общая черта — каждое такое событие позволяет решить некую серьезную, как правило, социально значимую проблему, с которой ранее справиться было затруднительно.

Именно таким событием, вероятно, запомнится медикам Украины осень текущего года. Ведь этой осенью на отечественном фармацевтическом рынке по­явилось революционное лекарственное средство АРКОКСИЯ® (эторикоксиб) — нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) с выраженным обезболивающим эффектом и максимально благоприятным профилем безопасности.

Презентация препарата состоялась 7 сентября в санатории «Пуща-Озерная» под Киевом, во время которой ведущие эксперты страны по заболеваниям опорно-двигательного аппарата Владислав Поворознюк, руководитель отдела клинической физиологии и патологии опорно- двигательного аппарата Института геронтологии НАМН Украины, заслуженный деятель на­уки и техники Украины, и Владимир Климовицкий, директор НИИ травматологии и ортопедии, поделились с коллегами положительным опытом применения препарата АРКОКСИЯ® для купирования хронической боли при заболеваниях суставов.

Эффект развивается через 24 мин и длится 24 ч

А уже буквально через неделю, 16–17 сентября, в Днепропетровске достоинства нового для Украины препарата активно обсуждались на XV Съезде ортопедов-травматологов. Участники съезда особое внимание традиционно уделяли проблеме эффективного и безопасного купирования болевого синдрома у пациентов с хроническими заболеваниями опорно- двигательного аппарата. Как известно, они сопровождаются выраженной болью, для купирования которой больные вынуждены пожизненно принимать обезболивающие средства, чаще всего НПВП. Хроническая боль характеризуется развитием специфических нейрофизиологических реакций и усилением влияния на течение патологического процесса личностно-психологических факторов. Эксперты сошлись во мнении, что АРКОКСИЯ®, являясь специ­фическим (высокоселективным) ингибитором циклооксигеназы (ЦОГ)-2, обладает выраженным противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, при этом препарат не влияет на функцию тромбоцитов и не угнетает синтез простагландинов в желудке. Пре­имущество лекарственного средства АРКОКСИЯ® также заключается в очень быстром повышении его концентрации в плазме крови и быстром достижении обезболивающего эффекта, сохраняющегося на протяжении 24 ч. Следует также отметить, что эффективность приема АРКОКСИИ в минимальной дозировке 60 мг сопоставима с таковой диклофенака в максимальной суточной дозировке 150 мг, причем при применении последнего значительно чаще отмечают осложнения со стороны пищеварительного тракта.

Эффект развивается через 24 мин и длится 24 ч

В основе таких утверждений лежит очень серьезная доказательная база, которую мы предлагаем вниманию читателей.

Современная ревматология достигла больших успехов в лечении наиболее распространенных, социально значимых заболеваний опорно-двигательного аппарата, прежде всего, воспалительного характера — таких, как ревматоидный артрит (РА). Внедрение в клиническую практику биологических средств и стратегия ранней агрессивной терапии с применением базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) сделали реальным достижение стойкой клинической ремиссии у существенной части больных. Тем не менее, симптоматические обезболивающие средства сохраняют при этой патологии важнейшую позицию.

В частности, это показывает мета-анализ результатов 3 известных исследований эффективности ингибиторов фактора некроза опухоли (ФНО)-α (инфликсимаб, адалимумаб, этенерсепт): РА — BeSt, PREMIER и TEMPO. Ко 2–30-му году от начала лечения ремиссия была достигнута приблизительно у 50%. Это прекрасный результат; однако при этом почти у половины пациентов даже при применении своевременно начатой активной патогенетической терапии, сохранились клинические признаки заболевания, следовательно — и потребность в симптоматических анальгетиках.

К сожалению, в реальной клинической практике большую часть пациентов с РА составляют лица, длительно страдающие этим заболеванием, у которых базисная терапия не позволила достичь успеха или в силу различных причин не проводилась. Это инвалидизированные больные, имеющие выраженные деформации суставов, сопровождающиеся значительными нарушениями функций. В подобной ситуации симптоматическая терапия является важнейшим направлением терапевтического вмешательства.

Основным классом лекарств, применяемых для симптоматической терапии при боли и воспалении, являются, конечно, НПВП. Их использование позволяет достичь значимого уменьшения выраженности боли и улучшения общего состояния на 25–50% примерно у половины больных РА. Хорошим подтверждением этого могут служить результаты исследования, проведенного M. Greenwald и соавторами (2009). В этой работе исследуемую группу составил 761 больной РА, из которых 178 получали комплексную терапию с применением биологических препаратов (этанерсепт, анакира, адалимумаб, натализумаб, инфликсимаб и абатасепт). Авторы оценивали терапевтическое действие нового НПВП — эторикоксиба, применение которого назначали в эффективной противовоспалительной дозе (90 мг) или в более низкой дозировке (10–60 мг) в течение12 нед. Группу контроля составляли пациенты, получавшие плацебо. Согласно полученным результатам, независимо от применения биологических препаратов, наилучший результат лечения отмечался на фоне высокой дозы НПВП. Так, в отличие от плацебо, в этой группе средняя динамика боли (по визуально- аналоговой шкале — ВАШ) составила для получавших биологические препараты 12,9 мм, а для неполучавших —15,5 мм соответственно. В группе, где НПВП применяли в более низкой дозировке, отличие от плацебо оказалось гораздо менее выраженным: –6,7 и –5,5 мм соответственно.

Основными потребителями НПВП остаются пациенты, страдающие самым распространенным ревматическим заболеванием — остеоартрозом (ОА). К сожалению, и немедикаментозные методы, и современная патогенетическая терапия ОА («пероральные хондропротекторы», препараты гиалуроновой кислоты), не позволяют избавиться от необходимости применения быстродействующих симптоматических средств. Согласно имеющимся рекомендациям препаратом «первой линии» для купирования боли при ОА, является простой анальгетик парацетамол, важнейшими достоинством которого является сравнительно низкий риск развития осложнений. Однако даже в максимальной дозировке (4 г/ сут) парацетамол уступает по своей эффективности НПВП.

Эффективность препарата изучена в исследовании MEDAL, в котором приняли участие 34 тыс. человек

Высокий анальгетический потенциал НПВП в сочетании с противовоспалительным эффектом обеспечивают их очевидное превосходство над парацетамолом. Более того, «мягкие» опиоидные препараты (трамадол, кодеин и др.), нередко рекомендуемые в качестве альтернативы НПВП, по данным серии рандомизированных клинических исследований (РКИ), не демонстрируют какого-либо преимущества при таких заболеваниях, как ОА и боль в нижней части спины. При этом недостатки опиоидов очевидны: сложность выписки (что особенно важно для стран постсоветского пространства), отсутствие противовоспалительного и жаропонижающего действия, нередкие осложнения со стороны центральной нервной системы.

Необходимо отметить, что адекватное лечение при хронической боли является позитивным фактором, снижающим риск прогрессирования заболеваний сердечно-сосудистой системы. По данным T. Lee и соавторов (2007), наблюдавших когорту 565 454 ветеранов США, больные ОА, регулярно принимавшие НПВП, достоверно реже (>20%) погибали от кардиоваскулярных катастроф, по сравнению с лицами, не применявшими этих препаратов. Аналогичный результат получен N. Goodson при наблюдении когорты из 923 пациентов с воспалительными артритами. Со времени создания регистра (1990–1994 гг.) отмечено 203 летальных исхода, 85 из которых — вследствие кардиоваскулярных осложнений. Оказалось, что регулярное применение НПВП, которые изначально получали 66% больных, снижало риск гибели от кардиоваскулярных катастроф.

Однако применение НПВП само по себе может стать причиной развития серьезных побочных эффектов. Принципиальное значение здесь имеет подавление активности «структурного» фермента ЦОГ-1, возникающее при использовании неселективных НПВП (н-НПВП). Это является ключевым моментом в патогенезе НПВП- гастропатии — специфической патологии верхних отделов желудочно- кишечного тракта (ЖКТ), характеризующейся развитием эрозий, язв и «гастроинтес­тинальных катастроф» — кровотечения и перфорации. Частота серьезных осложнений со стороны ЖКТ у лиц, регулярно принимающих НПВП, составляет примерно 0,5–1 эпизод на 100 пациенто-лет. Не меньшее значение имеет негативное влияние НПВП на систему регуляции артериального давления и свертывающую систему крови, которое может реализовываться в виде кардиоваскулярных осложнений — дестабилизации артериальной гипертензии и имеющейся сердечной недостаточности, а также повышение риска развития инфаркта миокарда и ишемического инсульта. Подобные осложнения способны вызывать и н-НПВП, и селективные ингибиторы ЦОГ- 2 (с-НПВП). Согласно результатам метаанализа T. Aw и соавторов (2005), изучивших данные 52 РКИ, прием коксибов ассоциировался с повышением систолического давления в среднем на 3,85, диастолического — в среднем на 1,06 мм рт. ст., прием н-НПВП — на 2,81 и 1,34 мм рт. ст. соответственно.

Появление на отечественном фармакологическом рынке представителя последней генерации с-НПВП — эторикоксиба позволяет по-новому взглянуть на вопрос применения подобных препаратов в ревматологической практике.

Фармакологические свойства этого препарата весьма благоприятны. Это наиболее селективный ЦОГ-2-ингибитор (соотношение ингибирующей концентрации ЦОГ-1/ЦОГ-2 равно 344), который превосходит по этому показателю все другие НПВП. Он имеет высокую (около 100%) биодоступность, которая обеспечивает достижение пиковой концентрации в крови уже через 1–3 ч после перорального приема, и соответственно — максимальное быстродействие. Период полувыведения эторикоксиба составляет 22 ч, поэтому в течение 1 сут после его однократного приема сохраняется стабильный обезболивающий и противовоспалительный эффект.

Высокий анальгетический потенциал эторикоксиба выявлен в работе K. Malmstrom и соавторов. В ходе исследования 201 больной, испытывающий выраженную боль после удаления ≥2 зубов, получил эторикоксиб 120 мг, напроксен 550 мг, комбинированный препарат, содержащий 60 мг кодеина и 600 мг парацетамола, или плацебо. Уже через 30 мин пациенты, получавшие любой активный препарат, отметили облегчение. Однако спустя 8 ч полное купирование зубной боли отмечено у 20,9 и 21,3% после приема эторикоксиба и напроксена, а на фоне использования комбинации кодеина и парацетамола — лишь у 11,5% (p<0,001). В группе плацебо аналогичный эффект отмечен только у 5,4% (p<0,001).

В целом эторикоксиб зарекомендовал себя как действенное средство для ургентного обезболивания при ортопедических и полосных операциях, а также при острых травмах.

Одним из наиболее ярких доказательств высокого терапевтического потенциала эторикоксиба является опыт его применения для лечения подагры, ведь купирование микрокристаллического артрита, прежде всего, связано не с анальгезирующим, а с противовоспалительным действием. Поэтому золотым стандартом терапии острого подагрического артрита долгое время считали индометацин — препарат с максимально выраженным противовоспалительным действием.

Именно индометацин в дозе 150 мг/сут стал препаратом сравнения в двух однотипных РКИ, в которых определяли эффективность эторикоксиба 120 мг/сут для купирования острого подагрического артрита. Так, в работе H. Schumacher и соавторов, 150 пациентов с этой патологией получали эторикоксиб 1 раз в сутки или индометацин — по 50 мг 3 раза в сутки. Оба препарата оказались одинаково эффективными: к 8-му дню наблюдения у 89 и 90% больных соответственно отмечалось купирование артрита. При этом серьезные побочные эффекты, такие как язва желудка и кровотечение, у больных, принимавших эторикоксиб, не отмечены, но развились у 3 больных, применявших индометацин. Этот результат был подтвержден в исследовании B. Rubin и соавторов (n=189). Скорость наступления эффекта, подавление воспаления и динамика общего состояния больных на фоне приема эторикоксиба и индометацина практически не отличались, не выявлено разницы и по основному критерию эффективности терапии — динамике боли в пораженных суставах. Однако число побочных эффектов на фоне приема эторикоксиба оказалось в 2 раза меньше — суммарно 16,5 и 37,2% соответственно.

Терапевтический потенциал эторикоксиба при наиболее распространенных хронических ревматических заболеваниях доказан серией хорошо организованных, масштабных и длительных исследований. Эторикоксиб обеспечивал стойкое уменьшение выраженности боли, воспалительной активности и улучшение самочувствия больных. В целом его эффективность при этой патологии не уступает или несколько превышает лечебное действие н-НПВП и других с-НПВП.

Прием 120 мг АРКОКСИЯ® после ортопедических операций оказывал более выраженное обезболивающее действие, чем прием 200 мг трамадола.

Весьма показателен опыт применения эторикоксиба при ОА. В двух однотипных плацебо-контролируемых исследованиях, проведенных C. Wiesenhutter и соавторами (n=528) и A. Puopolo и соавторами (n=548), определяли эффективность эторикоксиба в минимальной терапевтической дозе (30 мг/сут) и максимальной дозы ибупрофена (2400 мг/сут). В обоих исследованиях по выраженности снижения боли и нарушения функции (WOMAC, шкала Likert) эторикоксиб нисколько не уступал ибупрофену. Более того, по отдельным показателям, в частности, меньшему количеству использованного дополнительного анальгетика (парацетамол), эторикоксиб достоверно превосходил препарат сравнения.

Безопасность эторикоксиба прошла многоплановую проверку. Подтверждением относительно низкого риска развития опасных гастроинтестинальных осложнений на фоне приема эторикоксиба являются результаты метаанализа данных серии длительных РКИ (с участием 5441 больного), законченных к 2003 г. Согласно полученным результатам, у больных, принимавших эторикоксиб в дозе 60–120 мг/сут, суммарная частота желудочно-кишечных кровотечений, перфораций и клинически выраженных язв составила 1,24% — в 2 раза меньше по сравнению с пациентами, получавшими различные н-НПВП — суммарно 2,48% (p<0,001).

Для изучения влияния эторикоксиба на развитие эндоскопических язв были проведены два масштабных исследования, включавшие 1422 пациента с РА и ОА, принимавших эторикоксиб 120 мг/сут, ибупрофен 2400 мг/сут, напроксен 1000 мг/сут или плацебо. Все больные прошли эндоскопическое исследование до и после окончания курса терапии длительностью 12 нед. Суммарная частота язв желудка и двенадцатиперстной кишки на фоне приема эторикоксиба оказалась как минимум в 2 раза меньше и составила 8,1 и 7,4% (17 и 25,3% — в контрольных группах; p<0,001).

Доказательством относительно низкой частоты развития диспепсии могут служить результаты метаанализа 9 РКИ, в которых эторикоксиб назначали пациентам с РА, ОА и с болью в нижней части спины. При применении этого препарата частота отмен терапии из-за развития диспепсии составила 1,5 на 100 пациенто-лет — в 2 раза меньше, в сравнении с н-НПВП (2,7 на 100 пациенто-лет; p=0,007).

Эторикоксиб — наиболее селективный среди всех НПВП. Поэтому опасность осложнений со стороны сердечно- сосудистой системы у больных, применяющих этот препарат, обращает пристальное внимание исследователей и организаторов медицины. Однако результаты серии предрегистрационных исследований, в которых оценивали сравнительную эффективность и безопасность эторикоксиба у больных РА, ОА, анкилозирующим спондилитом и болью в нижней части спины, а контролем являлись плацебо и н-НПВП (n≈6500), не показали существенного повышения риска подобных осложнений. Так, относительный риск (ОР) развития инфарк­та миокарда составил 1,11 (0,32–3,81). При этом применение эторикоксиба ассоциировалось с более низкой частотой кардиоваскулярных осложнений по сравнению с ибупрофеном и диклофенаком (ОР 0,83; 0,26–2,64), хотя показатели уступали напроксену (ОР 1,70; 0,91–3,18).

Прием минимальной дозы АРКОКСИЯ® 60 мг по эффективности обезболивания сопоставим с приемом максимальной дозы 150 мг диклофенака

В международной программе MEDAL (Multinational Etoricoxib and Diclofenac Arthritis Long-term), включавшей 3 РКИ — EDGE (Etoricoxib versus Diclofenac sodium Gastrointestinal tolerability and Effectiveness), EDGE II и MEDAL — в условиях двойного слепого метода изучали ингибитор ЦОГ-2 эторикоксиб (etoricoxib) в сравнении с классическим представителем класса НПВП диклофенаком. В ходе исследования проведено моделирование реальной клинической практики, поскольку пациентам с факторами риска развития осложнений со стороны ЖКТ рекомендовался прием ингибитора протонной помпы (ИПП), а больным с риском развития сердечно-сосудистых осложнений — ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе. MEDAL была первой долгосрочной программой, созданной для оценки безопасности в отношении тромботических событий селективного ингибитора ЦОГ- 2 эторикоксиба. В течение 2002–2004 гг. в 1380 центрах 46 стран в исследование был включен 34 701 больной ОА (72% популяции) или РА (28%) в возрасте ≥50 лет. Участников рандомизировали на терапию эторикоксибом (60–90 мг/сут; n=17 412) и диклофенаком (150 мг/сут; n=17 289). Гастропротекция ИПП строго рекомендовалась пациентам с высоким риском желудочно-кишечных осложнений (возраст >65 лет, анамнез желудочно- кишечных изъязвлений или кровотечений, сопутствующий прием кортикостероидов, антикоагулянтов или антитромбоцитарных препаратов). Применение ацетилсалициловой кислоты в низкой дозе (≤100 мг/сут) рекомендовался лицам с установленной сердечно-сосудистой или цереброваскулярной патологией, а также с сахарным диабетом. В течение исследования (в среднем 18 мес) независимым комитетом фиксировались все осложнения со стороны ЖКТ. К серьезным осложнениям относили перфорацию, кишечную непроходимость, осложненное кровотечение, к незначительным — неосложненные кровотечения или язву.

По результатам программы MEDAL, эторикоксиб в дозе 60 и 90 мг/сут и диклофенак в дозе 150 мг/сут показали одинаковую эффективность в лечении ОА и РА (по шкале глобальной оценки статуса заболевания IGADS). Риск развития тромботических событий на фоне приема эторикоксиба и диклофенака был сопоставим. Отношение рисков для эторикоксиба по сравнению с диклофенаком составило 0,95 (ДИ 0,81–1,11). Наиболее частым тромботическим событием в обеих группах лечения был нефатальный или фатальный инфаркт миокарда (0,43 события на 100 пациенто- лет, получавших эторикоксиб, и 0,49 событий на 100 пациенто-лет, получавших диклофенак. Исследование продемонстрировало значительное снижение частоты клинически важных, прежде всего неосложненных, желудочно-кишечных осложнений при применении селективного ингибитора ЦОГ-2 эторикоксиба по сравнению с диклофенаком. Положительный гастропротекторный эффект эторикоксиба отмечен также в подгруппах больных, принимавших ИПП или ацетилсалициловую кислоту в низкой дозе. Кроме того, терапия ингибитором ЦОГ-2 переносилась лучше и приводила к более низкой частоте ее досрочного прекращения по причине развития осложнений со стороны ЖКТ и печени.

Результаты опубликованных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований, суммированные в метаанализах, выявили риск развития кардиоваскулярных осложнений на фоне приема селективных ингибиторов ЦОГ-2. Полученные данные потребовали более детальной оценки риска кардиоваскулярных катастроф и для н-НПВП как класса. По данным метаанализа 12 РКИ выявлено повышение риска развития инфаркта миокарда для всех н-НПВП на (ОР) 1,19 (от 1,08 до 1,31), кроме напроксена (ОР инфаркта миокарда составил — 0,98).

В 2005 г. приняты рекомендации FDA, в которых указывается, что все НПВП должны иметь в аннотациях указания на риск кардиоваскулярных событий и желудочно-кишечных кровотечений (специальное предостережение — Black box warning for NSAIDs).

Таким образом, из полученных данных следует вывод о класс-специфическом эффекте НПВП в отношении повышения сердечно-сосудистого риска. Теоретической базой для рассмотрения этого вопроса стала гипотеза об антагонистическом воздействии на тромбоцитарно- сосудис­тый гомеостаз двух продуктов ЦОГ — тромбоксана A2 и простагландина I2 (простациклина). Специфические ингибиторы ЦОГ-2, уменьшая продукцию простациклина без влияния на синтез тромбоксана A2, могут усиливать эффекты тромбоксана A2, облегчать взаимодействие тромбоцитов и нейтрофильных гранулоцитов с сосудистой стенкой и тем самым способствовать развитию тромбозов и повышать риск кардиоваскулярных событий.

Повышение степени селективности для ЦОГ-2 ассоциируется с нарастанием кардиоваскулярного риска, а повышение степени селективности для ЦОГ-1 — с риском развития желудочно-кишечных осложнений.

Это имеет важное значение для понимания результатов клинических исследований. Например, в исследовании VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research) получены данные о повышении риска сердечно-сосудистых событий для ингибитора ЦОГ-2 — рофекоксиба — в сравнении с напроксеном, который в большей степени является ингибитором ЦОГ-1. Напротив, при сравнении эторикоксиба с диклофенаком в исследовании EDGE (Etoricoxib versus Diclofenac sodium Gastrointestinal tolerability and Effectiveness), являющемся частью исследования MEDAL, получен равный уровень влияния двух препаратов на развитие сердечно-сосудистых осложнений, поскольку данные препараты находятся на близком уровне линии селективности в отношении ингибирования ЦОГ-2.

В последнее время показано, что добавление ацетилсалициловой кислоты к н-НПВП и коксибам предупреждает развитие сердечно-сосудистых событий. Информация по этому поводу представлена на конгрессе EULAR (The European League Against Rheumatism — Европейская антиревматическая лига) в 2006 г. в докладе G. Singh и соавторов (2006) «Влияние дополнительного назначения ацетилсалициловой кислоты на риск развития острого инфаркта миокарда при лечении ОА и РА ингибиторами ЦОГ-2 и неселективными НПВП», основанном на анализе 2 356 885 пациенто-лет из базы данных California Medicaid Database. У этих больных зарегистрировано 15 343 случая инфаркта миокарда, из которых 1233 (8%) — фатальные. У больных, не принимавших ацетилсалициловую кислоту, рофекоксиб повышал риск развития инфаркта миокарда на 1,31, индометацин — на 1,65, мелоксикам — на 1,52, сулиндак — на 1,47, в то время как целекоксиб и ибупрофен ухудшали кардиоваскулярный прогноз в значительно меньшей степени — на 1,12 и 1,08 соответственно. В тех случаях, когда к рофекоксибу, целекоксибу, мелоксикаму и сулиндаку добавляли ацетилсалициловую кислоту, регистрировалось практически полное нивелирование повышения риска развития инфаркта миокарда под влиянием данных препаратов (1,03; 0,88; 0,53 и 0,77 соответственно). Но это нельзя отнести к ибупрофену: на фоне сочетания ибупрофена и ацетилсалициловой кислоты риск развития инфаркта миокарда повышался на 20%. Следовательно, у лиц, нуждающихся в приеме ацетилсалициловой кислоты, следует избегать назначения ибупрофена.

В дополненных рекомендациях Американской ассоциации сердца по применению НПВП (2007) для устранения боли у пациентов с ОА и РА рекомендуется применять препараты этого класса только при отсутствии эффекта от Ацетаминафена (парацетамола) и ацетилсалициловой кислоты, а также при развитии гепатотоксичности на фоне приема Ацетоминафена в высоких дозах. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 у пациентов с сердечно- сосудистыми заболеваниями можно применять только в рекомендуемых дозах и на протяжении максимально короткого периода, необходимого для контроля болевого синдрома. Поскольку на фоне применения ингибиторов ЦОГ-2 возможно ухудшение почечной перфузии, задержка натрия, повышение артериального давления, лечение необходимо проводить под контролем уровня артериального давления и функции почек. Даже низкая степень селективности в отношении ЦОГ не исключает риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Таким образом, все препараты класса НПВП следует назначать после взвешенной оценки баланса между пользой и риском.

Препарат АРКОКСИЯ® (эторикоксиб), который недавно стал доступен на рынке Украины, на сегодняшний день применяют в более чем 60 странах мира. В нашей стране зарегистрированы следующие показания к его применению: симптоматическая терапия ОА, РА, анкилозирующего спондилита, острого подагрического артрита, для уменьшения выраженности острой и хронической боли.

Решение о назначении селективного ингибитора ЦОГ-2 должно основываться на оценке индивидуального риска для пациента.

АРКОКСИЮ применяют перорально, независимо от приема пищи. Начало эффекта препарата наступает быстрее при приеме натощак, что следует учитывать при необходимости быстрого уменьшения выраженности симптомов.

Целебрекс

Действующее вещество:

Целекоксиб* (Celecoxib*)

Фармгруппа:

НПВС. Коксибы

Средняя цена в аптеках

Название Производитель Средняя цена
Целебрекс 0,1 n10 капс ПФАЙЗЕР 643.00
Целебрекс 0,2 n10 капс ПФАЙЗЕР 520.00
Целебрекс 0,2 n30 капс ПФАЙЗЕР 1319.00
Целебрекс 0,4 n1 капс+0,2 n5 капс ПФАЙЗЕР 248.00

Аналоги по действующему веществу:

Область применения:

Инструкция:

Клинико-фармакологическая группа

05.010 (НПВС. Высокоселективный ингибитор ЦОГ-2)

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы твердые желатиновые, белого или почти белого цвета, непрозрачные, с белыми маркировками на голубых полосках: «100» — на одной части и «7767» — на другой; содержимое капсул — гранулят белого или почти белого цвета.

1 капс.
целекоксиб 100 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон K30, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Капсулы твердые желатиновые, белого или почти белого цвета, непрозрачные, с белыми маркировками на желтых полосках: «200» — на одной части и «7767» — на другой; содержимое капсул — гранулят белого или почти белого цвета.

1 капс.
целекоксиб 200 мг

Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, натрия лаурилсульфат, повидон K30, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

Фармакологическое действие

НПВС. Целекоксиб обладает противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим действием, блокируя образование воспалительных простагландинов в основном за счет ингибирования ЦОГ-2. Индукция ЦОГ-2 происходит в ответ на воспалительный процесс и приводит к синтезу и накоплению простагландинов, в особенности простагландина Е2, при этом происходит усиление проявлений воспаления (отек и боль). В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимо не ингибирует ЦОГ-1 и не оказывает влияния на простагландины, синтезируемые в результате активации ЦОГ-1, а также не оказывает влияния на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ-1 и протекающие в тканях, и прежде всего в тканях желудка, кишечника и тромбоцитах.

Влияние на функцию почек. Целекоксиб уменьшает выведение с мочой простагландина E2 и 6-кето-простагландина F1 (метаболита простациклина), но не влияет на сывороточный тромбоксан В2 и выведение с мочой 11-дегидро-тромбоксана В2, метаболита тромбоксана (оба — продукты ЦОГ-1). Целекоксиб не вызывает снижения скорости клубочковой фильтрации у пациентов пожилого возраста и пациентов с хронической почечной недостаточностью, транзиторно уменьшает выведение натрия.

У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Фармакокинетика

Всасывание

При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается, достигая Cmax в плазме примерно через 2-3 ч. После приема препарата в дозе 200 г Cmax в плазме составляет 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность препарата не исследовалась. Cmax и AUC приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза/сут; при применении препарата в более высоких дозах степень повышения Cmax и AUC менее пропорциональна.

Влияние приема пищи: прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает время достижения Cmax примерно на 1-2 ч и повышает полное всасывание примерно на 20%.

Распределение

Связывание с белками плазмы не зависит от концентрации и составляет около 97%, целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Проникает через ГЭБ.

Средний Vd в равновесном состоянии примерно составляет 400 л.

Метаболизм

Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично — глюкуронизации. Метаболизм в основном протекает при участии изофермента CYP2C9. Метаболиты, обнаруживаемые в крови фармакологически не активны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Активность изофермента CYP2C9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, таким как полиморфизм гомозиготный по CYP2C9*3, что приводит к уменьшению ферментативной активности.

Выведение

Целекоксиб метаболизируется в печени, выводится с калом и мочой в виде метаболитов (57% и 27% соответственно), менее 3% принятой дозы — в неизменном виде. При повторном применении T1/2 составляет 8-12 ч, а клиренс составляет около 500 мл/мин. При повторном применении Css в плазме достигается к 5 дню.

Вариабельность основных фармакокинетических параметров (AUC, Cmax, T1/2) составляет около 30%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1.5-2 раза средних значений Cmax и AUC целекоксиба, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом (у пациентов пожилого возраста, как правило, наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у лиц более молодого возраста, поэтому у них при прочих равных условиях достигаются более высокие концентрации целекоксиба). По той же причине у пожилых женщин обычно отмечается более высокая концентрация препарата в плазме, чем у пожилых мужчин. Указанные особенности фармакокинетики, как правило, не требуют коррекции дозы. Тем не менее, у пожилых пациентов с массой тела ниже 50 кг следует начинать лечение с самой низкой рекомендованной дозы.

У представительной негроидной расы AUC целекоксиба примерно на 40% выше, чем у европейцев. Причины и клиническое значение этого факта не известны, поэтому их лечение рекомендуется начинать с минимальной рекомендованной дозы.

Нарушение функции печени. Концентрации целекоксиба в плазме у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) незначительно изменяются. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по шкале Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме может увеличиваться почти в 2 раза.

Нарушение функции почек. У пациентов с хронической почечной недостаточностью со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) > 65 мл/мин/1.73 м2 и у пациентов с СКФ, равной 35-60 мл/мин/1.73 м2, фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительной связи между содержанием сывороточного креатинина (или КК) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие почечной недостаточности тяжелой степени не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения — превращение в печени в неактивные метаболиты.

Дозировка

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи, капсулы не разжевывают, запивая водой.

Поскольку риск возможных сердечно-сосудистых осложнений может возрастать с увеличением дозы и продолжительности приема препарата Целебрекс®, его следует назначать максимально короткими курсами и в наименьших рекомендованных дозах. Максимальная рекомендованная суточная доза при длительном приеме — 400 мг.

При симптоматическом лечении остеоартроза рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут за 1 или 2 приема. Отмечена безопасность приема препарата в дозах до 400 мг 2 раза/сут.

При симптоматическом лечении ревматоидного артрита рекомендуемая доза составляет 100 мг или 200 мг 2 раза/сут. Отмечена безопасность приема препарата в дозах до 400 мг 2 раза/сут.

При симптоматическом лечении анкилозирующего спондилита рекомендуемая доза составляет 200 мг/сут в 1 или 2 приема. При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

При лечении болевого синдрома и первичной дисменореи рекомендуемая начальная доза составляет 400 мг с последующим, при необходимости, приемом дополнительной дозы 200 мг в 1-й день. В последующие дни рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза/сут (по необходимости).

Пациентам пожилого возраста обычно коррекции дозы не требуется. Однако у пациентов с массой тела ниже 50 кг лечение лучше начинать с наименьшей рекомендованной дозы.

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется, в случае наличия печеночной недостаточности средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Опыта применения препарата у больных с почечной недостаточностью тяжелой степени нет.

Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор CYP2C9), Целебрекс® следует назначать в минимальной рекомендованной дозе.

Передозировка

Клинический опыт передозировки ограничен. Не наблюдалось клинически значимых побочных эффектов при однократном приеме препарата в дозе до 1.2 г и многократном приеме в дозах до 1.2 мг/сут в 2 приема.

Лечение: при подозрении на передозировку необходимо обеспечить проведение соответствующей поддерживающей терапии. Предположительно диализ не является эффективным методом выведения целекоксиба из крови, из-за высокой степени его связывания с белками плазмы.

Лекарственное взаимодействие

Исследования in vitro показали, что целекоксиб хотя и не является субстратом CYP2D6, но ингибирует его активность. Поэтому существует вероятность лекарственного взаимодействия in vivo с препаратами, метаболизм которых связан с цитохромом CYP2D6.

При одновременном приеме с варфарином и другими антикоагулянтами возможно увеличение протромбинового времени.

Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор CYP2C9), целекоксиб следует назначать в наименьшей рекомендованной дозе, кетоконазол (ингибитор CYP3A4) не оказывает клинически значимого эффекта на метаболизм целекоксиба.

Ингибирование синтеза простагландинов может уменьшить эффект ингибиторов АПФ и антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие следует принимать во внимание при назначении целекоксиба совместно с ингибиторами АПФ/антагонистами ангиотензина II. Однако не отмечалось значительного фармакодинамического взаимодействия с лизиноприлом в отношении влияния на АД.

Известные ранее НПВС у некоторых пациентов могут снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов за счет ингибирования почечного синтеза простагландинов, это следует иметь в виду при назначении целекоксиба.

Не отмечалось клинически значимого влияния целекоксиба на фармакокинетику комбинированных контрацептивных препаратов, содержащих 1 мг норэтистерона/35 мкг этинилэстрадиола).

Отмечалось повышение концентрации лития в плазме примерно на 17% при совместном приеме лития и целекоксиба. Пациенты, получающие терапию литием, должны быть под тщательным наблюдением при назначении или отмене целекоксиба.

Не отмечалось клинически значимого взаимодействия между целекоксибом и антацидами (алюминий и магний), омепразолом; метотрексатом, глибенкламидом, фенитоином или толбутамидом.

Целекоксиб не влияет на антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, поэтому его нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, назначаемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.

Другие НПВС. Следует избегать одновременного применения целекоксиба с другими НПВС (не содержащими ацетилсалициловую кислоту).

Применение при беременности и лактации

Клинический опыт применения целекоксиба при беременности ограничен. Потенциальный риск применения препарата Целебрекс® при беременности не установлен, но не может быть исключен. Целекоксиб, являющийся ингибитором синтеза простагландинов, в случае приема при беременности, особенно в III триместре, может вызывать слабость сокращений матки и преждевременное закрытие артериального протока.

Имеются ограниченные данные о том, что целекоксиб выделяется с грудным молоком. Принимая во внимание потенциальную возможность развития побочных эффектов при приеме целекоксиба у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует оценить целесообразность продолжения грудного вскармливания, учитывая важность приема препарата Целебрекс® для матери.

Побочные действия

Часто (≥ 1% и <10%)

Со стороны организма в целом: обострение аллергических заболеваний, гриппоподобный синдром, случайные травмы.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: периферические отеки.

Со стороны пищеварительной системы: абдоминальная боль, диарея, диспепсия, метеоризм, заболевания зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головокружение, повышение мышечного тонуса, бессонница.

Со стороны мочевыделительной системы: инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны дыхательной системы: бронхит, кашель, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.

Дерматологические реакции: кожный зуд, кожная сыпь.

Иногда (≥ 0.1% и <1%)

Со стороны системы кроветворения: анемия, экхимозы, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: утяжеление течения артериальной гипертензии, повышение АД, аритмия, приливы, сердцебиение, тахикардия.

Со стороны органов чувств: шум в ушах, затуманивание зрения.

Со стороны пищеварительной системы: рвота.

Со стороны ЦНС: беспокойство, сонливость.

Дерматологические реакции: алопеция, крапивница.

Редко (≥ 0.01% и <0.1%)

Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявление застойной сердечной недостаточности, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.

Со стороны пищеварительной системы: язва желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищевода, перфорация кишечника, панкреатит, повышение активности печеночных ферментов.

Аллергические реакции: ангионевротический отек, буллезные высыпания.

Со стороны ЦНС: спутанность сознания.

Побочные реакции, выявленные при постмаркетинговых наблюдениях

Аллергические реакции: анафилаксия.

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: галлюцинации, асептический менингит.

Со стороны органов чувств: потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: васкулит.

Со стороны пищеварительной системы: желудочно-кишечные кровотечения, гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны мочевыделительной системы: острая почечная недостаточность, интерстициальный нефрит.

Дерматологические реакции: фотосенсибилизация, шелушение кожи (в т.ч. при многоформной эритеме и синдроме Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны репродуктивной системы: нарушение менструального цикла.

Условия и сроки хранения

Препарат следует хранить в недоступном для детей, сухом месте при температуре от 15° до 30°С. Срок годности – 3 года.

Показания

— симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита;

— болевой синдром: боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие (сравнимые по интенсивности) виды боли);

— лечение первичной дисменореи.

Противопоказания

— бронхиальная астма, крапивница или аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВC, включая другие ингибиторы ЦОГ-2;

— состояние после операции аортокоронарного шунтирования;

— пептическая язва в фазе обострения;

— желудочно-кишечное кровотечение;

— воспалительные заболевания кишечника;

— сердечная недостаточность (II-IV функциональные классы по классификации NYHA);

— клинически подтвержденная ИБС;

— заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания тяжелой степени;

— тяжелая печеночная недостаточность (нет опыта применения);

— почечная недостаточность тяжелой степени (нет опыта применения);

— беременность;

— период лактации (грудное вскармливание);

— возраст до 18 лет (нет опыта применения);

— повышенная чувствительность к компонентам препарата;

— повышенная чувствительность к сульфонамидам.

С осторожностью следует применять препарат при заболеваниях ЖКТ (язвенная болезнь, кровотечения в анамнезе), инфицировании Helicobacter pylori, при задержке жидкости и отеках, нарушениях функции печени средней тяжести, заболеваниях сердечно-сосудистой системы, цереброваскулярных заболеваниях, при дислипидемии/гиперлипидемии, сахарном диабете, при заболеваниях периферических артерий, тяжелых соматических заболеваниях; одновременно с антикоагулянтами (в т.ч. с варфарином), с антиагрегантами (в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом), ГКС для приема внутрь (в т.ч. с преднизолоном), с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (циталопрам, флуоксетин, пароксетин, сертралин), с ингибиторами CYP2C9; у пациентов, длительно получающих НПВС.

Особые указания

Целекоксиб (как и все коксибы) способен увеличивать риск серьезных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, таких как тромбообразование, инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к смерти. Риск возникновения этих реакций может возрастать с длительностью приема препарата, а также у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы. Чтобы уменьшить риск возникновения этих реакций у пациентов, принимающих Целебрекс®, его следует назначать в наименьших рекомендованных дозах и максимально короткими периодами. Лечащий врач и пациент должны иметь в виду возможность возникновения таких осложнений даже при отсутствии ранее известных кардиоваскулярных симптомов. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах негативного воздействия на сердечно-сосудистую систему и о мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.

С осторожностью следует применять целекоксиб (как и другие НПВС) у пациентов с артериальной гипертензией. В начале терапии препаратом Целебрекс®, а также в течение курса лечения следует регулярно контролировать АД.

Влияние на ЖКТ. У пациентов, принимавших целекоксиб, наблюдались крайне редкие случаи перфорации, изъязвления и кровотечения из ЖКТ. Риск развития этих осложнений при лечении НПВС наиболее высок у пациентов пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями, у пациентов одновременно получающих ацетилсалициловую кислоту, и пациентов с язвенными поражениями ЖКТ, кровотечением в стадии обострения и в анамнезе. Большинство спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах со стороны ЖКТ относились к пожилым и ослабленным пациентам.

Совместное применение с варфарином и другими антикоагулянтами. Сообщалось о серьезных, и некоторые из них были фатальными, кровотечениях у пациентов, которые получали сопутствующее лечение варфарином или аналогичными средствами. Поскольку сообщалось об увеличении протромбинового времени, то после начала лечения препаратом Целебрекс® или изменения его дозы необходимо контролировать антикоагулянтную активность.

Задержка жидкости и отеки. Как и при применении других лекарственных средств, ингибирующих синтез простагландинов, у ряда пациентов, принимающих Целебрекс®, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении данного препарата пациентам с состояниями, предрасполагающими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны быть под тщательным наблюдением.

Влияние на функцию почек. Целебрекс® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек. Функцию почек у таких пациентов следует тщательно контролировать.

Следует с осторожностью назначать Целебрекс® пациентам с дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию Целебрексом.

Влияние на функцию печени. Целебрекс® следует применять с осторожностью при лечении пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести и назначать в наименьшей рекомендованной дозе. В некоторых случаях наблюдались тяжелые реакции со стороны печени, включая фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), некроз печени (иногда с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени). Большинство из этих реакций развивались через 1 месяц после начала приема целекоксиба. Пациентам с симптомами нарушения функции печени, или в случае выявления нарушения функции печени лабораторными методами, требуется тщательное наблюдение для своевременной диагностики более тяжелых реакций со стороны печени во время лечения препаратом Целебрекс®.

Анафилактические реакции. При приеме препарата Целебрекс® были зарегистрированы случаи анафилактических реакций.

Целебрекс®, учитывая жаропонижающее действие, может снизить диагностическую значимость такого симптома, как лихорадка, и повлиять на диагностику инфекции.

Крайне редко при приеме целекоксиба отмечались серьезные реакции со стороны кожных покровов, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них с летальным исходом. Более высок риск появления таких реакций у пациентов в начале терапии, в большинстве отмеченных случаев такие реакции начинались в первый месяц терапии. Следует прекратить прием препарата Целебрекс® при появлении кожной сыпи, изменений на слизистых оболочках или других признаков повышенной чувствительности.

Следует избегать одновременного применения целекоксиба и других НПВC (не содержащих ацетилсалициловую кислоту).

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Влияние целекоксиба на способность к вождению транспортных средств и управлению механизмами не исследовалось. Основываясь на фармакодинамических свойствах и общем профиле безопасности, представляется маловероятным, что Целебрекс® оказывает такое влияние.

Применение при нарушении функции почек

Противопоказан при выраженных нарушениях функции почек.

Применение при нарушении функции печени

Противопоказан при выраженных нарушениях функции печени.

Условия отпуска из аптек

Препарат отпускается по рецепту.

Регистрационные номера

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *