Аутоиммунный гепатит

Аутоиммунный гепатит

Микрофотография показывающей лимфоплазмоцитарного интерфейса гепатит — характерное histomorphologic нахождение аутоиммунного гепатита. Биопсия печени . Н & Е окрашивание .

Специальность

Гастроэнтерологии , гепатологии

Аутоиммунный гепатит , ранее называемый волчаночным гепатитом , является хроническим, аутоиммунным заболеванием в печени , что происходит , когда иммунная система атакует организм клетка печени , вызывающая печень быть воспалена. Общие начальные симптомы включают усталость или боль в мышцах или признаки острого воспаления печени , в том числе лихорадка, желтуха , и правом верхнем квадранте боли в животе. Люди с аутоиммунным гепатитом часто не имеют начальные симптомы и болезнь обнаружена аномальными тесты функции печени .

Аномальное представление о МНС классе II рецепторов на поверхности клеток печени, возможно , из — за генетическую предрасположенность или острой печеночной инфекцию , вызывает клеточный иммунный ответ против собственной печени в организме, в результате чего аутоиммунного гепатита. Это ненормальный иммунный ответ приводит к воспалению печени, которое может привести к дальнейшим симптомам и осложнениям , таким как усталость и цирроз печень . Заболевание может возникнуть в любой этнической группе и в любом возрасте, но наиболее часто диагностируется у пациентов в возрасте 40 и 50 лет .

Аутоиммунный гепатит (АИГ) — это хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся утратой иммунологической толерантности организма к тканевым антигенам .

Впервые сведения о тяжелом поражении печени с выраженной желтухой и гиперпротеинемией появились в 30–40‑х гг. XX века. В 1950 г. шведский врач Ян Вальденстрем (Jan Waldenström) наблюдал у 6 молодых женщин хронический гепатит с желтухой, телеангиоэктазиями, повышением СОЭ, гипергаммаглобулинемией. Гепатит хорошо отвечал на лечение кортикотропином . Из-за сходства лабораторных изменений с картиной системной красной волчанки (наличие антинуклеарных антител в сыворотке, положительные результаты LE-теста) одним из названий патологии стал «люпоидный ­гепатит».

В настоящее время аутоиммунный гепатит определяют как хронический, преимущественно перипортальный гепатит с лимфоцитарно-плазмоцитарной инфильтрацией и ступенчатыми некрозами (рис. 1). Характерные проявления: гипергаммаглобулинемия, появление аутоантител в ­крови.

Классификация

В зависимости от вида аутоантител выделяют три типа ­заболевания:

  1. АИГ 1 типа встречается наиболее часто и характеризуется появлением в крови антинуклеарных антител (АНА, antinuclear antibodies, ANA) и/или антител к гладким мышцам (АГМА, smooth muscle antibodies, ­SMA).
  2. При АИГ 2 типа образуются аутоантитела к микросомальным антигенам печени и почек (anti-liver kidney microsomal type-1 antibodies, anti-LKM-1).
  3. АИГ 3 типа связан с образованием аутоантител к растворимому печеночному антигену, ткани печени и поджелудочной железы (anti-soluble liver antigen/liver-pancreas antibodies, anti-SLA/LP).
    1. Некоторые авторы объединяют АИГ 1 и АИГ 3 в силу сходства клинико-эпидемиологических особенностей .Существуют также перекрестные формы (overlap syndrome) различных аутоиммунных патологий печени, включающие в себя АИГ: АИГ+ПБЦ (первичный билиарный цирроз), АИГ+ПСХ (первичный склерозирующий холангит). Пока не вполне ясно, следует ли считать эти заболевания параллельно текущими самостоятельными нозологиями или частями непрерывного патологического ­процесса.

      В качестве отдельной нозологии рассматривается АИГ, развившийся de novo после трансплантации печени, выполненной по поводу печеночной недостаточности, связанной с другими заболеваниями .

      Аутоиммунный гепатит встречается повсеместно. Распространенность АИГ в европейских странах — около 170 случаев на 1 млн населения. При этом до 80 % всех случаев составляет АИГ 1 типа. АИГ 2 типа распространен неравномерно — до 4 % в США и до 20 % в ­Европе.

      Болеют преимущественно женщины (соотношение полов среди пациентов в странах Европы составляет 3–4:1). Возраст заболевших — от 1 года до 80 лет, средний возраст — около 40 лет .

      Этиопатогенез

      Этиология АИГ неизвестна, однако считается, что на развитие заболевания влияют как генетические факторы, так и факторы ­окружения.

      Важным звеном патогенеза могут быть определенные аллели генов HLA II (человеческий лейкоцитарный антиген типа II, Human leucocyte antigen II) и генов, связанных с регуляцией деятельности иммунной системы .

      Отдельно стоит сказать об АИГ, входящем в клиническую картину аутоиммунного полиэндокринного синдрома (autoimmune polyendocrine syndrome, autoimmune polyendocrinopathy-candidiasis-ectodermal dystrophy, APECED). Это моногенное заболевание с аутосомно-рецессивным наследованием, связанное с мутацией в гене AIRE1. Таким образом, в данном случае генетическая детерминированность является доказанным фактом .

      Аутоиммунный процесс при АИГ представляет собой Т-клеточный иммунный ответ, сопровождающийся образованием антител к аутоантигенам и воспалительным повреждением ­тканей.

      Факторы патогенеза ­АИГ:

  • провоспалительные факторы (цитокины), продуцируемые клетками в ходе иммунного ответа. Косвенным подтверждением может служить то, что аутоиммунные заболевания часто бывают сопряжены с бактериальными или вирусными ­инфекциями;
  • угнетение активности регуляторных Т-клеток, играющих важнейшую роль в поддержании толерантности к ­аутоантигенам;
  • нарушение регуляции апоптоза, в норме — механизма, контролирующего иммунный ответ и его ­»правильность»;
  • молекулярная мимикрия — явление, когда иммунный ответ против внешних патогенов может затрагивать и структурно схожие с ними собственные компоненты. Важную роль в этом могут играть вирусные агенты. Так, в нескольких исследованиях было показано наличие пула циркулирующих аутоантител (ANA, SMA, anti-LKM-1) у пациентов, страдающих вирусными гепатитами В и С ;
  • фактор токсического лекарственного воздействия на печень. Некоторые исследователи связывают манифестацию АИГ с употреблением противогрибковых препаратов, нестероидных противовоспалительных ­средств.

Клиника

Примерно у четверти больных АИГ начинается остро, описаны даже редкие случаи развития острой печеночной недостаточности. Острый гепатит с желтухой чаще встречается у детей и молодых людей, у этой же группы чаще отмечается фульминантное течение заболевания .

Следует отметить, что у некоторых пациентов с явлениями острого АИГ в отсутствие лечения может наблюдаться спонтанное улучшение состояния и нормализация лабораторных показателей. Однако через несколько месяцев обычно наступает повторный эпизод АИГ. Гистологически также определяется персистирующий воспалительный процесс в печени .

Чаще клиника АИГ соответствует клинике хронического гепатита и включает в себя такие симптомы, как астения, тошнота, рвота, боли или дискомфорт в правом верхнем квадранте живота, желтуха, порой сопровождающаяся кожным зудом, артралгии, реже — пальмарная эритема, телеангиэктазии, гепатомегалия . При развившемся циррозе печени могут превалировать симптомы портальной гипертензии, явления ­энцефалопатии.

АИГ может быть сопряжен с аутоиммунными заболеваниями различных ­профилей:

  • гематологического (тромбоцитопеническая пурпура, аутоиммунная гемолитическая ­анемия);
  • гастроэнтерологического (воспалительные заболевания ­кишечника);
  • ревматологического (ревматоидный артрит, синдром Шегрена, системная ­склеродермия);
  • эндокринного (аутоиммунный тиреоидит, сахарный ­диабет);
  • и других профилей (узловая эритема, пролиферативный гломерулонефрит) .

Симптомы аутоиммунного гепатита

Зачастую это заболевание протекает бессимптомно, и пациент не предъявляет никаких жалоб. Изредка его беспокоят лихорадка неясной этиологии, повышенная утомляемость, суставные и мышечные боли. Подобная клиническая картина может стать причиной запоздалой или неверной диагностики: встречаются случаи, когда аутоиммунный гепатит успешно «маскируется» под системную красную волчанку или ревматоидный полиартрит.

Выраженная симптоматика появляется на стадии трансформации аутоиммунного гепатита в цирроз печени. В этот период больного беспокоят:

  • иктеричность склер и желтушность кожи;
  • потеменение мочи;
  • светлый (почти белый) кал;
  • специфические высыпания на коже — сосудистые звездочки;
  • экзема;
  • склеродермия;
  • в случае развития портальной гипертензии — асцит (скопление жидкости в брюшной полости).

Аутоиммунный гепатит имеет отличительную особенность — хроническое постоянно прогрессирующее (без периодов ремиссии) течение. Стоит отметить, что пациенты могут отмечать кратковременные периоды улучшения самочувствия, однако данные лабораторных анализов указывают на постепенное ухудшение функции печени.

Диагностические мероприятия и лечение аутоиммунного гепатита

  • Консультация врача-гепатолога. Диагностика аутоиммунного гепатита начинается с подробного опроса, врачебного осмотра пациента и определения врачом необходимого объёма обследования.
  • Обследование. В Клиническом госпитале на Яузе для верификации диагноза аутоиммунного гепатита и дифференциальной диагностики используют комплекс лабораторных и инструментальных методов обследования:
    • биохимический анализ крови (общий билирубин и его фракции, уровень трансаминаз и др.);
    • общий анализ крови и мочи;
    • определение специфических антител в крови пациента (SLA, SMA, ANA, LMA);
    • диагностика маркеров вирусных гепатитов (А, В, С);
    • УЗИ органов брюшной полости;
    • КТ;
    • биопсия печени;
    • гистологическое исследование биоптата.
  • Лечение. После оценки полученных данных врачом-гепатологом и консультации со специалистами смежных профилей (терапевтом, иммунологом) врач назначает соответствующее лечение. Как правило, это кортикостероидная гормонотерапия. Однако специалисты нашей клиники применяют еще один вид эффективного лечения — гравитационную хирургию крови (экстракорпоральную гемокоррекцию, ЭГ).

Признаки и симптомы

Аутоиммунный гепатит может представлять полностью бессимптомной (12-35% случаев), с признаками хронического заболевания печени, или острой или даже молниеносный печеночной недостаточности.

Люди , как правило , присутствуют с одним или более неспецифических симптомов, иногда на длительное время продолжительности, как усталость, общее плохое состояние здоровья, вялость, потеря веса, легкой боли в правом верхнем квадранте, недомогание, потеря аппетита, тошнота, желтуха или артралгии , затрагивающей мелкие суставы. Редко, сыпь или может появиться необъяснимая лихорадка. У женщин, аменорея является частой особенностью. Физическое обследование может быть нормальным, но он также может выявить признаки и симптомы хронического заболевания печени. У многих людей есть только лабораторные аномалии , как их первоначальная презентация, как необъяснимое увеличение трансаминаз и диагностируются во время оценки по другим причинам. Другие уже разработали цирроз при постановке диагноза. Следует отметить, что щелочной фосфатазы и билирубина, как правило , в норме.

Аутоиммунный гепатит часто появляется связанный с другими аутоиммунными условиями, в основном , целиакия , васкулитом и аутоиммунным тиреоидитом .

причина

60% пациенты имеют хронический гепатит , который может имитировать вирусный гепатит, но без серологического свидетельства вирусной инфекции . Заболевание тесно связано с анти — гладкой мускулатуры аутоантител . Там в настоящее время нет убедительных доказательств того, как к какой — либо конкретной причине.

диагностика

Диагноз аутоиммунного гепатита лучше всего достигается с помощью комбинации клинических, лабораторных и гистологического исследования после исключения других этиологических факторов (например , вирусный , наследственных, метаболических, холестатический и заболеваний печени , вызванных препаратами) , Требование гистологического исследования требует биопсии печени , как правило , выполняется с помощью иглы с помощью чрескожного маршрута, чтобы обеспечить ткани печени.

аутоантитела

Ряд специфических антител , обнаруженных в крови ( антинуклеарных антител (ANA), мышцы антител анти-гладкой (SMA), анти-печень почки микросомальные антитела (LKM-1, LKM-2, LKM-3), анти растворимый антиген печени ( ОАС), печени поджелудочной железы антиген (ЛП), а также анти-митохондриальные антитела (АМА)) является полезным, как найти повышенный иммуноглобулин G уровень. Наличие анти-антитела митохондриального более наводит на мысли о первичном билиарном холангите .

гистология

Гистологические особенности благосклонных диагноза аутоиммунного гепатита включают:

  • Смешанный воспалительный инфильтрат в центре на портальном тракте
    • Воспалительный инфильтрат может нарушить интерфейс между портальным трактом и паренхимой печени: так называемым интерфейсом гепатитами
    • Наиболее многочисленны клетки в инфильтрате является CD4-положительных Т — клеток .
    • Плазменные клетки могут присутствовать в инфильтрате. Они являются преимущественно IgG-секретирующими.
    • Эозинофилы могут присутствовать в инфильтрате.
    • Эмпериполез, где есть проникновение одной клетки через другой, в пределах воспалительного инфильтрата
  • Варьирование степени некроза в перипортальных гепатоцитов .
    • В более тяжелых случаях некроз может стать вырожденным с некротическими мостиками, образующих между центральными венами.
  • Гепатоцит апоптоз проявляются как acidophils или апоптотические тела.
  • Розетки регенерирующих гепатоцитов.
  • Любая степень фиброза от нуля до продвинутого цирроза
  • Желчевыводящее воспаление без разрушения желчных эпителиальных клеток в меньшинстве случаев.

Диагностическое скоринг

Экспертное заключение было обобщенно Международной аутоиммунным гепатит группы, которая опубликовала критерии, которые используют клинические, лабораторные и гистологические данные, которые могут быть использованы, чтобы помочь определить, если пациент имеет аутоиммунный гепатит. Калькулятор на основе этих критериев можно ознакомиться в Интернете.

перекрываться

Перекрытие презентации с первичным билиарным холангит и первичный склерозирующий холангит наблюдается.

классификация

Четыре подтипа аутоиммунного гепатита признаны, но клиническая полезность отличающих подтипов ограничена.

  • Тип 1 АИГ. Положительная АНА и SMA, повышенный уровень иммуноглобулина G (классическая форма, хорошо реагируют на низкие дозах стероидов);
  • Тип 2 АИГ. Положительный LKM-1 ( как правило , женские пол дети и подростки; болезнь могут быть тяжелыми), LKM-2 или LKM-3 ;
  • Тип 3 АИГ. Положительные антитела против растворимого антигена печени (эта группа ведет себя как группа 1) (анти-ОАС, анти-LP)
  • АИГ без каких-либо обнаруженных аутоантител (~ 20%) (дискуссионный действия / значение)

лечение

Лечение может включать в себя назначение иммуносупрессивных глюкокортикоидов , такие как преднизон , с или без азатиоприна , таких как Imuran и ремиссия может быть достигнуто до 60-80% случаев, хотя многие из них , в конечном счете испытать рецидив . Будесонид был показан , чтобы быть более эффективными в индукции ремиссии , чем преднизолон , а также привести к уменьшению побочных эффектов. Те, аутоиммунного гепатита , которые не реагируют на глюкокортикоиды и азатиоприн могут быть предоставлены другие иммунодепрессанты , такие как мофетил , циклоспорин , такролимус , метотрексат и т.д. трансплантации печени может потребоваться , если пациенты не отвечают на лекарственной терапии или когда пациенты имеют молниеносный печеночной недостаточности .

Лечение аутоиммунного гепатита

АИГ относится к заболеваниям, при которых лечение позволяет существенно повысить выживаемость ­больных.

Показаниями для начала лечения ­служат:

  • повышение активности АСТ в сыворотке крови в 10 раз по сравнению с нормой или в 5 раз, но в сочетании с двукратным повышением уровня гамма-­глобулина;
  • наличие мостовидных или мультилобулярных некрозов при гистологическом ­исследовании;
  • выраженная клиника — общие симптомы и симптомы поражения ­печени.

Менее выраженные отклонения в лабораторных показателях в сочетании с менее выраженной клиникой являются относительным показанием к лечению. При неактивном циррозе печени, наличии признаков портальной гипертензии в отсутствие признаков активного гепатита, при «мягком» гепатите со ступенчатыми некрозами и без клинических проявлений лечение не показано .

Общая концепция терапии при АИГ предполагает достижение и поддержание ремиссии. Базовой является иммуносупрессивная терапия — глюкокортикостероиды (преднизолон) в качестве монотерапии или в сочетании с азатиоприном . Терапия продолжается до достижения ремиссии, причем важно достичь именно гистологически подтвержденной ремиссии, которая может отставать от нормализации лабораторных показателей на 6–12 мес. Лабораторная же ремиссия описывается как нормализация уровня АСТ, АЛТ, гамма-глобулина, IgG .

Поддерживающую терапию более низкими дозами иммуносупрессантов для снижения вероятности рецидива после достижения ремиссии проводят по крайней мере в течение 2 ­лет.

Кроме того, обсуждается возможность применения препаратов урсодезоксихолевой кислоты (УДХК)при аутоиммунном гепатите в качестве сопутствующей терапии или даже монотерапии . АИГ у пациентов, получавших препараты УДХК при моно- и комбинированной терапии, характеризовался более мягким течением и ускоренной нормализацией лабораторных ­показателей.

Прогноз

Аутоиммунный гепатит не является доброкачественным заболеванием. Несмотря на хороший первоначальный ответ на иммуносупрессии, недавние исследования показывают, что продолжительность жизни пациентов с аутоиммунным гепатитом ниже, чем у населения в целом. Кроме того, представление и ответ на терапию, как представляется, различаются в зависимости от расы. Например, афроамериканцы, по всей видимости представить с более агрессивным заболеванием, которое связано с худшими результатами.

эпидемиология

Аутоиммунный гепатит имеет частоту 1-2 на 100000 в год, а распространенность 10-20 / 100000. Как и большинство других аутоиммунных заболеваний , это влияет на женщин гораздо чаще , чем мужчины (70%). Печеночные ферменты повышены, так как может быть билирубин .

история

Аутоиммунный гепатит был вызван ранее «волчаночный» гепатит. Первоначально он был описан в начале 1950-х годов.

Большинство пациентов имеют ассоциированную аутоиммунные расстройства, такие как системная красная волчанка. Таким образом, его имя было ранее волчаночный гепатит.

Поскольку не заболевание имеет множество различных форм, и не всегда связан с системной красной волчанкой, волчаночный гепатит больше не используется. Нынешнее название в настоящее время является аутоиммунным гепатитом (АИГ).

внешняя ссылка

классификация

  • МКБ — 10 : K75.4
  • ICD — 9-CM : 571,42
  • MeSH : D019693
  • DiseasesDB : 1150

Внешние ресурсы

Патогенез АГ сложен. Полагают, что это ответ генетически предрасположенного организма на какой-то внешний агент, который является пусковым моментом в развитии аутоиммунных процессов, вызывающих прогрессирующие воспалительно-некротические изменения, приводящие к фиброзу и циррозу печени (ЦП). Генетически детерминированная предрасположенность к этому заболеванию выявлена во многих исследованиях. Доказано, что большая часть больных АГ имеют фенотип по антигенам главного комплекса гистосовместимости HLA-B8, HLA-DR4, DR3 и DR52a. Пусковой агент пока неизвестен, однако есть некоторые данные о роли вирусов гепатита , кори , Эпштейн-Барр вируса , а также интерферона (ИФН) как инициаторов начала АГ.

Аутоиммунный гепатит (АГ) — хроническое воспалительное заболевание печени невыясненой этиологии, характеризующееся определенными лабораторными, клиническими и гистологическими признаками. Болеют им в основном женщины молодого возраста

АГ — это прогрессирующее воспаление печени, характеризующееся наличием некрозов в перипортальной, септальной зонах (ступенчатые некрозы) или, более широко, лобулярным гепатитом (ЛГ), гипергаммаглобулинемией и аутоантителами в сыворотке крови . Портальные тракты печени на биоптатах находят расширенными с накоплением в них обширных инфильтратов, имеющих разный клеточный состав: лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки. ЛГ — дольковый гепатит, когда некрозы выявляются во второй и третьей зонах ацинусов, а также обнаруживается внутридольковая лимфоидноклеточная инфильтрация, которая выражена значительно больше, чем инфильтрация портальных трактов. ЛГ является частью гистологической картины АГ, если он выявляется одновременно с перипортальным гепатитом. По гистологической картине на АГ может указывать, кроме вышеперечисленного, наличие многоядерных гепатоцитов .

Наконец, картина фиброза может присутствовать в той или иной степени даже при умеренной степени активности АГ, а в запущенных случаях, особенно при отсутствии эффективной терапии, формируются мостовидные некрозы и, в конце концов, ЦП.

Хотя гистологическая картина при АГ очень характерна, все-таки она неспецифична. Отличительной чертой АГ является обнаружение в биоптатах преимущественно плазматических клеток, так как выраженная инфильтрация в портальной, перипортальной зоне, вовлечение в процесс долек печени — в равной мере присущи и хроническому вирусному гепатиту (ХВГ).

Одной из основных клинических характеристик АГ является обнаружение аутоантител к клеточным и субклеточным структурам клеток разных органов . Типичным маркером АГ являются антитела к ядрам клеток — ANA. Из других маркеров выявляются антитела к клеткам гладкой мускулатуры (SMA), антитела к микросомам клеток печени и эпителиальных клеток клубочкового аппарата почек (LKM), антитела к растворимому печеночному антигену (SLA), антитела к антигенам (цитокератины 8, 18) мембран гепатоцитов — LMA.

Клинические проявления АГ очень разнообразны . С одной стороны, встречаются бессимптомные формы, когда случайно выявляется повышение АЛТ, АСТ, а с другой — острое начало болезни с тяжелым течением вплоть до развития фульминантного гепатита (ФГ).

Нередко заболевание начинается незаметно с астеновегетативных проявлений, болей в области правого предреберья, незначительной желтухи. Однако у большинства больных АГ начало болезни острое, как при остром вирусном гепатите (ОВГ), и при осмотре пациента врач впервые выявляет признаки хронического гепатита (ХГ) — телеангиоэктазии, пальмарную эритему, увеличение печени и селезенки, а также изменения в анализах крови — гипергаммаглобулинемию, увеличение IgG, снижение содержания общего белка, резкое увеличение СОЭ. Лейкопения и тромбоцитопения наблюдаются у больных на поздних стадиях болезни или при развившихся гиперспленизме и синдроме портальной гипертензии.

Когда АГ впервые проявляется желтухой, как при ОВГ, приходится дифференцировать его от гепатитов А, В, Е и особенно С, при котором антитела в сыворотке крови могут появляться через достаточно продолжительное время после начала болезни. Желтуха у пациентов с АГ может быть разной степени выраженности, часто появляется на поздних стадиях заболевания, бывает непостоянной и усиливается в период обострений. В общем же у большинства больных чаще всего изменяются аминотрансферазы, нежели щелочная фосфотаза (ЩФ) или билирубин.

Аутоиммунный гепатит был выделен из группы болезней печени и впервые описан как отдельная нозология в начале 50-х годов . В научной литературе существовал под разными названиями. Термин люпоидный гепатит, который часто использовался в нашей стране, ввел в 1956 году Дж. Маккей с соавторами в журнале Lancet, так как при этом заболевании нередко в сыворотке крови больных выявлялись волчаночные клетки. Потом, в последующие годы, люпоидный, или классический, АГ стали называть аутоиммунным активным хроническим гепатитом, но в 1993 году Международная группа по изучению болезней печени предложила термин АГ, а также критерии установления его диагноза

Для АГ характерно поражение кожи в виде геморрагической сыпи, оставляющей после себя пигментацию. Из других симптомов встречаются волчаночная и узловатая эритемы, очаговая склеродермия, пальмарная эритема и телеангиоэктазии. У всех больных выявляются изменения в эндокринной системе — аменорея, угри, гирсутизм, стрии. Диагностическое значение отдельных симптомов болезни при АГ неодинаково. К наиболее значимым относятся длительная лихорадка и арталгии. В большинстве случаев АГ они присутствуют одновременно, являясь наиболее частыми и постоянно встречающимися жалобами больных .

Один из вариантов начала АГ — появление лихорадки с внепеченочными проявлениями, из которых следует назвать аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, гипертиреоидизм, гемолитическая анемия, идеопатическая тромбоцитопения, сахарный диабет, целиакия, полимиозит, фиброзирующий альвеолит, гломерулонефрит и т. д. Желтуха при этом варианте появляется позже .

Часто АГ сопровождается бесплодием, однако при возникновении беременности и последующих родах на фоне компенсированного процесса это не влияет на течение АГ и судьбу ребенка даже при постоянном приеме преднизолона (ПР) . Беременность на стадии сформировавшегося ЦП и синдрома портальной гипертензии, которые выявляются у трети больных на момент выявления АГ, нежелательна .

В отличие от ХВГ течение АГ у больных непрерывно прогрессирующее, без самопроизвольных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических процессов не происходит. Прогноз течения АГ хуже у пациентов с острым началом болезни по типу ОВГ, с наличием признаков холестаза, асцитом, повторными эпизодами острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ). Как правило, больные, пережившие критический период, имеют лучший прогноз.

Диагноз АГ выставляется на основании соответствия лабораторных и гистологических данных, отсутствия маркеров ВГ, исключения злоупотребления алкоголем и контактов с препаратами крови, гипотоксическими веществами, повышения гамма-глобулинов не менее чем в 1,5 раза выше нормы. Повреждение желчных протоков, отложение меди, гемосидероз, при которых также могут выявляться ЛГ и ступенчатые некрозы, предполагают другую причину ХГ и исключают диагноз АГ. ANA, SMA и LRM-1 должны быть в титрах не менее 1:80 у взрослых и 1:20 у детей (рекомендации Международной группы, 1993).

Дифференциальный диагноз между АГ и другими аутоиммунными заболеваниями, в основном первичным билиарным циррозом (ПБЦ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), ХВГ основывается на клинических, гистологических и иммунологических параметрах. Однако нередко выявляется так называемый overlap-синдром, когда одновременно у пациентов выявляются признаки АГ и вышеперечисленных хронических заболеваний печени. Далее они будут описываться как варианты АГ . Предполагаемый диагноз АГ в данном случае подразумевает сходство с клиникой АГ (жалобы на слабость, арталгии, миалгии), а биохимический анализ крови отражает преимущественно изменения холестатического порядка, имеет место кожный зуд разной степени выраженности. Пациенты с такими вариантами АГ могут быть обоего пола, любого возраста, но все же чаще это женщины в возрасте до 40 лет и моложе. На гистологии находят перипортальный гепатит с или без ЛГ, часто с поражением желчных протоков, жировой дистрофией гепатоцитов и лимфоидной инфильтацией портальных трактов в виде гранулем .

Современная классификация АГ выделяет следующие подтипы

Подтип 1 – классический АГ, на его долю приходится около 85% всех случаев. При этом варианте выявляются ANA, AMA, LMA
Подтип 2 – две трети пациентов, страдающих этим вариантом, составляют дети, нередко болеют люди пожилого возраста, частота заболевания среди лиц мужского и женского пола одинакова, мало изменяются уровни АЛТ, АСТ. Характерно обнаружение LKM-1-антител . LKM-антитела имеют разные подтипы: LKM-2 выявляют при лекарственном гепатите, LKM-3 обнаруживается у 20% больных дельта-гепатитом
Подтип 3 – характерно выявление SLA, а также анти-LP-антител к гепатоцитам и клеткам поджелудочной железы

Деление АГ на подтипы практического значения не имеет, однако следует иметь в виду, что подтип 2 АГ может быть связан с гепатитом С либо HCV может индуцировать появление АГ у генетически предрасположенных лиц. Нет данных о различиях гистологической картины при отдельных подтипах АГ

  • Вариант АГ и ПБЦ

Большинство больных с ПБЦ можно точно отделить от пациентов с АГ с помощью характерных лабораторных и иммунологических данных. Однако при этом варианте наряду с характерными параметрами АГ нередко выявляются гистологические признаки холангита и АМА (антитела к антигенам внутренней поверхности мембраны митохондрий), что очень характерно для ПБЦ. Наиболее важным для подтверждения диагноза ПБЦ является обнаружение АМА подтипа М2 . АМА выявляются у 20-27% больных АГ в разных титрах . Это может отражать диагностические ошибки в определении иммуносерологических маркеров, другие заболевания или одну из стадий ПБЦ. Если у больного повышена щелочная фосфатаза (ЩФ), IgM сыворотки крови и обнаружена АМА — вероятен диагноз ПБЦ. Трех-шестимесячный курс лечения стероидами помогает расшифровать преобладающую патологию — при реакции на лечение можно говорить о превалировании АГ.

  • Вариант АГ и ПСХ

Установлено, что у 16% больных АГ выявляется язвенный колит (ЯК), наличие которого характерно для пациентов с ПСХ (от 40 до 60% больных). К тому же при таком сочетании — АГ и признаки ПСХ (наличие ЯК, поражение желчных протоков, слабый ответ на стероиды) — также обнаруживают фенотип HLA-B8, HLADR3, HLA DR4. Поэтому наличие кожного зуда у больных АГ и повышение ЩФ более чем в четыре раза против нормы указывают на необходимость проведения холангиографии (ХГР) и вероятность развития варианта АГ и ПСХ. Поражения желчных протоков несовместимы с диагнозом АГ. Они редки, но когда появляются у больных АГ с сопутствующей патологией кишечника или атипичным повышением ЩФ, можно допустить этот вариант АГ. Окончательный диагноз зависит от результатов ХГР. ХГР выявляет признаки склерозирующего холагнита у 42% больных АГ и ЯК. Но иногда ХГР бывает в норме у 14% больных ПСХ при гистологически подтвержденном диагнозе. Об этом необходимо помнить .

  • Вариант АГ и ХВГ

АГ считается заболеванием невирусной этиологии, но у 4% больных АГ выявляются антиHCV и еще у 4% — маркеры вируса гепатита В. Больные АГ, имеющие атипичное течение болезни либо плохо отвечающие на терапию стероидами, нередко имеют в сыворотке крови HCV RNA. Любопытно, что 11% больных ХВГ имеют SMA и 28% — ANA. У 62% выявляются аутоантитела к щитовидной железе и ревматоидный фактор. Большая часть этих больных имеют низкие титры SMA и ANA (1:80 и ниже), а пациенты с точным диагнозом АГ — SMA в титрах 1:160 и ANA 1:320. Поэтому больные АГ и с выявляемыми SMA или ANA в титрах ниже 1:320 могут быть отнесены к группе с превалированием вирусного заболевания .

Тем не менее пациенты с АГ имеют более выраженную инфильтрацию портальных трактов плазматическими клетками, более выраженные воспалительные изменения в дольках и больше ступенчатых и перисептальных некрозов по сравнению с пациентами ХВГ, особенно ХГС. У больных ХВГ/ХГС наоборот — в портальных трактах преобладает лимфоидноклеточная инфильтрация, чаще выявляется стеатоз и повреждения желчных протоков, особенно при ХГС.

  • Криптогенный ХГ

У 13% взрослых больных с признаками АГ не обнаруживаются аутоантитела, а все остальные признаки — иммунологические, биохимические и гистологические, а также возраст и пол соответствуют критериям постановки диагноза АГ. Что важно, эти больные также хорошо реагируют на лечение стероидами . Отмечено, что с течением времени при динамическом наблюдении у некоторых из них появляются соответствующие аутоантитела, характерные для АГ.

Несмотря на разнообразие клинической картины, при АГ основой лечения является назначение преднизолона (ПР). Ответ на данную терапию — один из критериев постановки диагноза АГ. Целесообразность назначения ПР при АГ доказана в многочисленных исследованиях и обусловлена редкими самопроизвольными ремиссиями в течении болезни, высокой смертностью и ухудшением качества жизни . При назначении ПР смертность удается снизить в течение пяти лет с 50 до 20%, а частоту индуцированных ремиссий довести до 80%. У большинства больных ремиссии появляются в течение первых двух лет терапии и почти у всех в последующие четыре года лечения.

Лечение ПР следует назначать всем больным АГ высокой степени активности с фиброзом и циррозом или без. У больных с умеренной степенью активности болезни назначение ПР часто определяется наличием жалоб и симптомов болезни. Больные без симптомов и с умеренной степенью активности процесса по гистологической картине не нуждаются в лечении, но должны тщательно и регулярно наблюдаться для своевременного выявления признаков прогрессирования болезни.

Как правило, начальная доза ПР составляет 20-30 мг/сутки с последующим постепенным снижением ее до поддерживающей — обычно 10 мг/сутки. Из всех схем лечения предпочтителен ежедневный прием однократно утром. Осложнения терапии наблюдаются при дозе более 10 мг/сутки. Нет точных рекомендаций по отмене или снижению дозы иммуносупрессоров, некоторые больные могут долго оставаться в ремиссии после отмены ПР.

Однако было установлено, что у большей части больных в дальнейшем, даже спустя несколько лет после ремиссии, появляются признаки обострения и часто требуется большая доза для ее достижения .

Комбинация ПР с азатиоприном (АЗА) может уменьшить побочные эффекты (при этом требуется небольшая доза ПР). Лучше давать 10 мг/сутки ПР с 50 мг/сутки АЗА, чем один ПР, но в большей дозе. Сам АЗА не способен индуцировать ремиссию, но его добавление к ПР поддерживает ее даже в дозе 1 мг/кг/сутки. При неэффективности лечения АЗА назначали 6-меркаптопурин с хорошим эффектом . У 20% больных АГ не удается достигнуть ремиссии — чаще всего у пациентов с признаками ЦП, лиц молодого возраста, при длительном анамнезе болезни до начала терапии ПР и у больных с фенотипом HLA-B8, DR3 . Побочные эффекты при назначении иммунодепрессантов редкие, это в основном диспепсический синдром, сыпи, кушингоидизм, нарушение роста и развития у детей, сахарный диабет и остеопороз у женщин в менопаузе. АЗА может индуцировать миелосупрессию, возникновение катаракты, обладает онкогенным и, возможно, тератогенным эффектами.

Лечение вариантов АГ представляет определенные трудности. Основа терапии, препарат выбора для начала лечения — и здесь ПР. При сочетании АГ и ПБЦ назначают ПР в дозе 20 мг/сутки от трех до шести месяцев, а при отсутствии эффекта — урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) или ее коммерческие препараты (урсофальк, урсосан, урсодиол и др.) по 13-15 мг/сутки от трех до шести месяцев.

Тактика лечения больных с вариантом АГ и ПСХ та же, что и при АГ и ПБЦ. Больные АГ и ЯК отвечают на терапию ПР хуже, чем больные с одним АГ (не столь часты ремиссии, чаще и быстрее выявляют прогрессирование к ЦП). Эти пациенты, возможно, должны лечиться УДХК большими дозами (до 15-20 мг/кг/сутки), если признаки холестаза выражены.

При сочетании АГ и ХВГ назначают ПР 20 мг/сутки или 10 мг/сутки ПР и 50 мг/сутки АЗА на три–шесть месяцев, если превалируют признаки АГ. Рекомбинантный ИФН в дозе 3 млн. МЕ/сутки три раза в неделю до 6 месяцев назначают при выявлении признаков ХВГ и маркеров репликации вируса либо неэффективности стероидной терапии . Лечение таких больных представляет собой сложную задачу, так как ПР усиливает вирусную репликацию, а ИФН может усилить иммуноопосредованный печеночно-клеточный некроз, перевести ХВГ в АГ, который до этого мог быть в латентном состоянии, обострить течение болезни с развитием внепеченочных аутоиммунных проявлений, индуцировать выброс антител с неясным клиническим значением. Поэтому лечение состоит в правильном определении преобладания тех или иных клинических синдромов или признаков. В любом случае обострение болезни печени или внезапное появление признаков аутоиммунного заболевания у пациентов с признаками АГ, но с преобладанием вирусного поражения указывает на необходимость прерывания лечения ИФН.

Тактика лечения больных криптогенным ХГ состоит в назначении ПР 10-20 мг/сутки вместе с 50 мг/сутки АЗА до появления ремиссии или максимального эффекта.

Литература

1. Апросина З. Г. Хронический активный гепатит как системное заболевание. М.: Медицина, 1981. 248 с.
2. Логинов А. С., Аруин Л. И. Клиническая морфология печени. М.: Медицина, 1985. С. 113-134.
3. Логинов А. С., Блок Е. Ю. Хронические гепатиты и циррозы печени. М.: Медицина, 1987. С. 57-63.
4. Подымова С. Д. Болезни печени: Руководство для врачей. 2-е изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 1993. С. 229-240.
5. Bellary S., Schiano T., Hartman G., Black M. Chronic hepatitis with combined features of autoimmune chronic hepatitis C: favorable response to prednisolone and azathioprine. Ann Intern. Med. 1995; 123: 32-4.
6. Berg P. A., Klein R. Autoantibodies in primary biliary cirrhosis. Springer Semin Immunopathol. 1990; 12: 85-99.
7. Czaja A. J. Natural history, clinical features, and treatment of autoimmune hepatitis. Semin Level Dis. 1984; 4: 1-12.
8. Czaja A. J., Hay J. E., Rakela J. Clinical features and prognostic implications of severe corticosteroid-treated cryptogenic chronic active hepatitis. Mayo Clin Proc. 1990; 65: 23-30.
9. Czaja A. J., Carpenter H. A., Santrach P. J. et al. The nature and prognosis of severe cryptogenic chronic active hepatitis. Gastroenterology. 1993; 104: 1755-61.

10. Czaja A. J. Chronic active hepatitis: the challenge for a new nomenclature. Ann Intern Med. 1993; 119: 510-17.
11. Czaja A. J. Autoimmune hepatitis and viral infection. Gastroenterol Clin North Am. 1994; 23: 547-66
12. Czaja A. J. Autoimmune hepatitis: evolving concepts and treatment strategies. Dig Dis Sci. 1996; 40: 435-56.
13. Czaja A. J. The variant forms of autoimmune hepatitis. Ann Intern Med. 1996; 125: 588-98.
14. Garcia-Buey L., Garcia-Monzon C., Rodrigues S. et al. Latent autoimmune hepatitis triggered during interferon therapy in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology. 1995; 108: 1770-7.
15. Hegarty J. E., Nouri-Aria K. T. N., Portmann B. et al. Relapse following treatment withdrawal in patients with autoimmune chronic active hepatitis. Hepatolody. 1983; 3: 685-89
16. Homberg J-C., Abuaf N., Bernard O. et al. Chronic active hepatitis assosiated with anti-liver/kidney microsome antibody type 1: a second type of «autoimmune” hepatitis. Hepatology. 1987; 7: 1333-9.
17. Johnson Ph. J., McFarlane I. G. Meeting report: International Autoimmune Hepatitis Group. Hepatology. 1993; 18: 998-1005.
18. Johnson Ph. J., McFarlane I. G., Williams R. Azathioprine for long-term maintenance of remission in autoimmune hepatitis. N Engl J Med. 1995; 333: 958-63.
19. Kenny R. P., Czaja A. J., Ludwig J., Dickson E. R. Frequency and significance of antimitochondrial antibodies in severe chronic active hepatitis. Dig Dis Sci. 1986; 31: 705-11
20. Krawitt E. L. Autoimmune hepatitis. N Engl J Med. 1996; 334: 897-903.
21. Magrin S., Graxy A., Fabiano C. et al. Hepatitis C viremia in chronic liver dicease: relationship to interferon — alpha or corticosteroid therapy. Hepatology. 1994; 19: 273-9.
22. Mans M. P., Buschenfelde K-H. M. Nature of autoantigens and autoantibodies hepatitis. Springer Semin Immunopathol. 1990; 12: 57-65.
23. Nouri-Aria K. T. N., Hegarty J. E., Alexander G. J. M. et al. Effect of corticosteroid on supressor-cell activity in «autoimmune” and viral chronic active hepatitis. N Engl J Med. 1982; 307: 1301-4.
24. Perdigoto R., Carpenter H. A., Czaja A. J. Frequency and significance of chronic ulcerative colitis in severe corticosteroid — treated autoimmune hepatitis. J Hepatol. 1992; 14: 325-31.
25. Pratt D. S., Flavin D. P., Kaplan M. M. The successful treatment of autoimmune hepatitis with 6-mercaptopurine after failure with azathioprine. Gastroenterology. 1996; 110: 271-74.
26. Rahaman S. M., Chira P., Koff R. S. Idiopatic autoimmune chronic hepatitis triggered by hepatitis A. Am J Gastroenterol. 1994; 89: 106-8.
27. Robertson D. A. F., Zhang S. L., Guy E. C., Wright R. Persistent measles virus genome in autoimmune chronic active hepatitis. Lancet. 1987; 2: 9-11.
28. Sanchez-Urdazpal L. S., Czaja A. J., van Hock B. et al. Prognostic features and role of liver transplantation in severe corticosteroid-treated autoimmune chronic active hepatitis. Hepatology. 1992; 15: 215-21.
29. Stellon A. G., Keating J. J., Johnson Ph. J. et al. Maintenance of remission in autoimmune chronic active hepatitis with azathioprine after corticosteroid withdrawal. Hepatology. 1988; 8: 781-4.
30. Steven M. M., Buckley I. D., Mackay J. R. Pregnancy in chronic active hepatitis. Quart J Med. 1979; 48: 519-31.
31. Vento S., Garofano T., Di Perri G. et al. Identification of hepatitis A virus as a trigger for autoimmune chronic active hepatitis type 1 in susceptible individuals. Lancet. 1991; 337: 1183-7.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *