Диффузная в крупноклеточная лимфома

VIII РОССИЙСКИЙ ОНКОЛОГИЧЕСКИЙ КОНГРЕСС

ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ПРИ ДИФФУЗНОЙ КРУПНОКЛЕТОЧНОЙ В-КЛЕТОЧНОЙ ЛИМФОМЕ

И.В. Поддубная, Л.Г. Бабичева
Кафедра онкологии РМАПО, Москва

В последние годы заболеваемость неходжкинскими лимфомами (НХЛ) имеет неизменную тенденцию к росту; она выше в развитых странах, где за последние 20 лет увеличилась более чем на 50% и по темпу прироста превышает лимфогранулематоз. Наиболее часто встречающимся вариантом агрессивных НХЛ является диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДККЛ), течение которой характеризуется склонностью к быстрой генерализации опухолевого роста, что определяет крайне неблагоприятный прогноз и высокую летальность больных: 5-летняя выживаемость составляет в среднем 38%, а медиана выживаемости не леченных больных не превышает 1 года (Gaynor E.R., 1998).

Разработанные в последние годы программы лечения позволили увеличить продолжительность ремиссии и жизни, но не решили проблему полного излечения больных. Повышение интенсивности терапевтических программ способствует увеличению эффективности, с одной стороны, но и развитию тяжелых осложнений на фоне миелосупрессии – с другой, и поэтому является оправданной не во всех случаях. Остаются мало разработанными критерии выбора оптимального объема и длительности лечения в каждом конкретном случае. Важным этапом решения проблемы индивидуализации лечебных программ является оценка прогностического значения ряда клинико-лабораторных характеристик заболевания у каждого больного до начала специфической терапии.

В области изучения НХЛ основное внимание уделяется прогностической ценности различных морфологических вариантов заболевания, при этом диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома определяется как наиболее неблагоприятный.

Не вызывает сомнений прогностическое значение клинической стадии заболевания. Результаты всех исследований отчетливо указывают на более низкую продолжительность жизни больных с III-IV стадиями в сравнении с I-II. Доказана зависимость прогноза течения лимфомы от возраста, наличия экстранодальных очагов, общего состояния больного и содержания сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Эти факторы легли в основу Международного прогностического индекса (МПИ). Недостаточно изученными остаются вопросы прогностической ценности симптомов интоксикации, исходного уровня гемоглобина, общего белка и альбуминов, большой опухолевой массы и т.д. Литературные сведения по этим вопросам неоднозначны и противоречивы.

В наше ретроспективное не рандомизированное исследование включены 136 больных диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, установленной в соответствие с классификацией REAL (1994 г.) и ВОЗ (2001 г.) на основании иммуноморфологического исследования опухолевой ткани. Пациенты получали лечение и наблюдались в РОНЦ с января 1995 г. по январь 2003 г.

Определение стадии заболевания осуществлялось с помощью клинической классификации для злокачественных лимфом, предложенной в Анн-Арбор в 1971 г. I стадия заболевания была диагностирована у 10 (7,5%) больных, II стадия – у 36 (26,5%), III стадия – у 11 (8%) больных, а IV стадия – у 79 (58%) пациентов (рис. 1). Таким образом, к моменту постановки диагноза генерализованную стадию заболевания имели более половины (66%) больных.

Рис. 1. Распределение больных по стадиям.

Экстранодальные проявления лимфомы были выявлены у 115 (84,5%) больных, причем поражение более одной экстранодальной зоны изначально было обнаружено у 47 (34,6%) пациентов. Общее состояние 50 (37%) больных расценивалось как тяжелое, соответствующее 3-4 степени по шкале ECOG. Повышение уровня ЛДГ выше нормы отмечалось у 87 (64%) пациентов, причем в 31 (23%) случае уровень этого фермента составил более двух норм (?900 Ед/л). Следует отметить, что высокий уровень ЛДГ (>750 Ед./л) достоверно чаще регистрировался у больных моложе 60 лет (р=0,042).

Рис. 2. Распределение больных по количеству неблагоприятных факторов по МПИ.

Кроме основных факторов, входящих в МПИ, были отмечены симптомы интоксикации (В-симптомы), включающие снижение массы тела на 10% и более в течение 6 мес., наличие лихорадки (>38?С) в течение не менее 3 дней подряд без признаков воспалительного процесса и ночная профузная потливость. Они сопровождали заболевание в 29 (21%) случаях. Следует отметить, что частота этого признака была прямо пропорциональна количеству неблагоприятных факторов по МПИ.

В настоящее время массивным поражением («bulky”) принято считать опухолевые образования диаметром более 10 см. К моменту постановки диагноза первичная опухоль достигала больших (более 10 см) размеров в 86 (63%) случаях, причем у 29 (21,3%) больных это было массивное поражение лимфоузлов средостения. Отмечена высоко достоверная зависимость этого признака от количества неблагоприятных факторов МПИ. Так, в группе низкого риска наличие «bulky » зарегистрировано у 49% больных, а в группе высокого риска по МПИ– у 94% больных (р=0,001).

Снижение уровня общего белка сыворотки крови ниже нормы (минимальное значение составило 53,5 г/л) отмечалось у 15 (11%) пациентов. Уровень альбумина сыворотки крови ниже 35 г/л (до 26,1 г/л) зарегистрирован у 14 (10%) больных. Анемия (гемоглобин

Необходимо отметить такой показатель как общее количество зон поражения: у 82 (60%) пациентов к моменту постановки диагноза было выявлено менее 4 зон поражения; в 28 (21%) случаях их было от 4 до 7; более 7 зон поражения изначально было диагностировано у 26 (19%) больных.

В общей сложности 90 (66%) пациентов на момент поступления в клинику имели генерализованную (III-IV) стадию заболевания с наличием симптомов интоксикации в 29 (21%) случаях и биологической активности в 87 (64%) случаях. Только у 46 (34%) больных лимфома была распознана в локальных (I-II) стадиях. Среди причин позднего поступления больных в специализированное отделение можно назвать низкую специфичность начальных симптомов болезни, трудность диагностики основных локализаций в ранней стадии, выраженную агрессивность опухолевого роста и недостаточную онкологическую настороженность населения и врачей общей практики.

Все больные получали антрациклинсодержащие режимы химиотерапии. Полная программа лечения (6-8 курсов) проведена 65% больным, среднее количество курсов на одного человека составило 5. Стандартную схему СНОР (циклофосфан, адриамицин, винкристин, преднизолон) получили 67,7% пациентов.

При анализе результатов лечения была использована современная классификация оценки эффективности терапии при НХЛ, разработанная Международной Рабочей группой (B. Cheson, 1999). Согласно этой классификации, в результате индукционной терапии полная ремиссия была достигнута в 85 (62%) случаях, частичная ремиссия получена у 23 (17%) больных.

Нами выявлена высоко значимая обратная зависимость распространенности заболевания и частоты полных ремиссий, которая постепенно уменьшается со 100% при I стадии до 47% при IV стадии НХЛ (р=0,001). Частичная ремиссия также оказалась в прямой зависимости от стадии лимфомы, и ее частота увеличивалась от 0% при I стадии до 24% при IV.

Из 85 пациентов, достигших полной ремиссии, более чем у 1/3 больных (37,6%) отмечено развитие рецидива лимфомы в различные сроки. Наибольшая частота появления рецидива (26 случаев — 81%) зарегистрирована в течение первого года наблюдения, причем в подавляющем большинстве случаев (21 случай — 80%) в первые 6 мес. Всего у 5 (13,5%) больных рецидив был выявлен позже 24 мес. наблюдения, и только в 1 (2,7%) случае рецидив возник в течение второго года заболевания.

Среди 23 больных с частичной ремиссией у 5 (22%) пациентов выявлены рецидивы НХЛ, причем, во всех случаях – в первые 6 мес. наблюдения.

Из 37 пациентов с возвратом заболевания лишь 4 (11%) ответили на II линию лечения: в 2 случаях ранних рецидивов проводилась химиотерапия по схеме ВАЕМ, а у 2 пациентов с поздними рецидивами было повторено предыдущее лечение: в одном случае — по схеме СНОР, в другом – CIOP.

Прогрессирование заболевания на фоне лечения отмечено у 27 (20%) больных: в 4 (11%) случаях в группе со II стадией НХЛ против 23 (29%) больных с IV стадией лимфомы; разница статистически значима (р=0,005). Ни один из этих пациентов не ответил на последующие виды лечения. У 17 из 27 (63%) больных было зарегистрировано раннее прогрессирование заболевания (после 1-3 курсов химиотерапии). Следует отметить, что подавляющее большинство этих пациентов (15-88%) имели IV стадию заболевания и относились к группам неблагоприятного прогноза (3-4 фактора по МПИ).

Нами определена эффективность комбинированной химиолучевой терапии при I-II стадиях ДККЛ. В 10 (43,5%) случаях при I-II стадиях НХЛ больные получали лучевую терапию в составе комбинированного лечения после 3 курсов химиотерапии с последующим проведением еще 3 курсов («sandwich”). После полной программы лечения (6-8 курсов химиотерапии) лучевую терапию получили 13 (56,5%) пациентов.

Рецидивы у больных с I и II стадиями ДККЛ после химиолучевого лечения были выявлены в 11 (48%) случаях, причем в 9 (82%) из них лучевая терапия проводилась в составе «sandwich”, и лишь в 2 (18%) случаях – после полной программы химиотерапии. Таким образом, в подавляющем большинстве случаев (в 9 из 11) рецидивы лимфомы отмечены у больных, которым лучевая терапия проводилась после первых 3 курсов химиотерапии в составе «sandwich”.

Из 136 больных, поступивших в отделение химиотерапии гемобластозов ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России за период с января 1995 г. по январь 2003 г., к моменту окончания исследования (январь 2004 г.) 73 (53,7%) пациента умерли от прогрессирования ДККЛ и/или от осложнений химиотерапии; 51 (37,5%) больной находился в состоянии полной ремиссии в течение 1 и более лет, остальные 12 (8,8%) пациентов продолжали лечение. Медиана наблюдения составила 18,5 мес.

Анализ выживаемости показывает, что более половины больных (41 человек – 56,2% от всех умерших) умерли в течение первого года заболевания. В последующем смертность снижалась: в течение второго года умерли 20 (27,4%) больных, а в течение последующих 3 лет – 12 (16,4% от всех умерших пациентов) больных. Медиана общей выживаемости составила 16 мес.

В соответствии с литературными данными общепринятым сроком оценки прогноза агрессивных НХЛ является 2-летняя выживаемость. С этой целью проведено сравнение основных клинико-лабораторных параметров, характеризующих течение диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, в двух группах: в первую вошли пациенты, пережившие 2-летний период, во вторую – больные, умершие в течение 2 лет после начала лечения.

Исходя из данных однофакторного анализа, более 1/3 пациентов в каждой группе были старше 60 лет, причем большее количество пожилых пациентов были в группе умерших (43% против 36% больных в группе с благоприятным исходом). Однако статистические различия выживаемости по всем возрастным группам не достигли статистической значимости (р>0,05). При анализе взаимосвязи возраста с другими клинико-лабораторными характеристиками диффузной В-крупноклеточной лимфомы выявлено несколько закономерностей: высокий уровень ЛДГ сыворотки крови (>750 Ед./л) достоверно чаще встречался у молодых пациентов (р=0,042), с высокой степенью статистической значимости у пациентов моложе 60 лет чаще наблюдалось поражение средостения и легких (р<0,005).

Прослежена четкая зависимость выживаемости от стадии лимфомы, установленной в момент диагностики заболевания согласно Анн-Арборской классификации. Если при I стадии 2-летняя выживаемость составила 89%, то во II-III – 63%, а в IV – 30%. Различия статистически значимы (p<0,005) (рис. 3).

Рис. 3. Влияние стадии заболевания на общую выживаемость больных ДККЛ.

Мы предположили, что влияние на прогноз лимфомы оказывает не только стадия заболевания, но и характер распространения опухолевого процесса к моменту начала специфической терапии. Проанализировано влияние на выживаемость 22 выявленных локализаций опухолевого поражения у больных ДККЛ в исследуемой группе. Результаты позволяют заключить, что из нодальных поражений лишь изменение внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов оказывает статистически значимое влияние на прогноз диффузной В-крупноклеточной лимфомы (р=0,004). Из экстранодальных проявлений достоверные различия в 2-летней выживаемости выявлены лишь при поражении костного мозга (р=0,047).

Высокоинформативным при однофакторном анализе и обладающим высоким диагностическим коэффициентом при многофакторном оказался признак, не упоминающийся в доступной нам отечественной и зарубежной литературе, – общее количество специфически пораженных зон. Отмечено четкое снижение 2-летней выживаемости по мере увеличения количества зон поражения. Если при наличии у пациентов менее 4 локализаций 2-летняя выживаемость составила 61,5%, то при выявлении более 7 специфически измененных зон этот показатель равнялся всего 8%; различия статистически значимы (р=0,001) (рис. 4).


1 группа — 1-3 зоны поражения; 2 группа — 4-6 зон поражения;
3 группа — >7 зон поражения.

Рис. 4. Влияние количества зон специфического поражения на общую выживаемость больных ДККЛ.

Анализ прогностической ценности симптомов интоксикации также выявил ее высокую значимость (р=0,003). Присоединение В-симптомов в 3 раза чаще отмечалось в группе больных с летальным исходом. При оценке тяжести общего состояния больных по шкале ECOG до начала специфического лечения отмечена статистически значимая корреляция IV степени ECOG с неблагоприятным исходом лимфомы. Так, среди 17 пациентов в крайне тяжелом состоянии 23% умерли и всего 6% пережили 2-летний срок (р=0,012). Проведен анализ выживаемости больных ДККЛ в зависимости от наличия или отсутствия большой опухолевой массы («bulky”). Эта клиническая ситуация была выявлена в 74% случаях в группе с летальным исходом и в 54% среди выживших пациентов (р=0,025).

Прогностическая роль уровня гемоглобина обсуждается во многих работах, посвященных изучению НХЛ; мнения по этому вопросу весьма разноречивы. В нашем исследовании низкое ( 50 Ед./л зарегистрирован в 48% случаев в группе больных с летальным исходом против 20% выживших пациентов.

Помимо ЛДГ, уточнить прогноз течения диффузной В-крупноклеточной лимфомы можно с помощью определения содержания в сыворотке крови больного общего белка и альбуминов. Нами выявлено статистически значимое отрицательное влияние на 2-летнюю выживаемость снижения уровня общего белка

В исследовании было проанализировано влияние на выживаемость каждого в отдельности из 5 неблагоприятных факторов, вошедших в МПИ. Однако мы посчитали необходимым определить прогностическую значимость совокупности того или иного количества этих показателей согласно 4 группам риска раннего прогрессирования по МПИ. Так, среди выживших пациентов 40% были отнесены к группе низкого риска в сравнении с 10% в группе с летальным исходом (р=0,012). Отмечено высоко значимое (р=0,001) влияние на 2-летнюю выживаемость совокупности 4-5 факторов: среди выживших пациентов лишь 6% были отнесены к высокой степени риска против 42% в группе больных с летальным исходом (рис. 5).

Рис. 5. Влияние группы риска раннего прогрессирования по МПИ на общую выживаемость больных ДККЛ.

В особую группу прогностических факторов необходимо выделить непосредственные результаты I линии химиотерапии (достижение полной ремиссии, частичной ремиссии или прогрессирование), определяющие чувствительность опухоли к специфическому лечению. Так, в группе больных с благоприятным исходом полная ремиссия была достигнута в подавляющем большинстве случаев (94%), тогда как среди умерших пациентов полный эффект получен лишь у 28% больных (p<0,0001). Если в результате I линии химиотерапии получена частичная ремиссия, то имеет место обратная тенденция: 26% в группе с летальным исходом против 6% среди выживших пациентов (p=0,005). В случае прогрессирования заболевания во время лечения ни один больной не пережил 2-летний период (p<0,0001).

Таким образом, задачей индукционного лечения при ДККЛ является достижение полной ремиссии, а частичный эффект необходимо отнести к неудачам лечения.

С помощью многофакторного дисперсионного анализа выявлены факторы, статистически значимо влияющие на выживаемость (общую и бессобытийную):

Таким образом, тщательно собранный анамнез и клиническое обследование больного позволяют выделить критерии неблагоприятного прогноза. К ним относятся такие клинические факторы как возраст (старше 60 лет), симптомы интоксикации, локализация опухолевых очагов и их количество (более 7), наличие экстранодальных поражений, распространенная стадия заболевания, наличие большой опухолевой массы («bulky»), тяжесть общего состояния и непосредственные результаты I линии терапии, а также изменения лабораторных параметров (повышение уровня ЛДГ, анемия, гипопротеинемия и гипоальбуминемия).

Страница 7 из 33

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома относится к агрессивному классу лимфом.

«В-клеточная», потому что состоит из заболевших В-клеток, а В-клетки (В-лимфоциты) – это клетки-следователи, они ищут и передают сообщения о клетках-чужаках другим членам иммунитета. Опорными пунктами иммунной системы являются лимфатические узлы, которые имеют свое строение и разделены на области. Каждая область лимфатического узла выполняет определенную работу. При диффузной В-крупноклеточной лимфоме строение лимфатического узла нарушено, опухолевые клетки находятся во всех областях, то есть диффузно, поэтому и лимфома называется «диффузной».

Одиночные лимфомные опухоли могут появляться в любой точке тела, хотя чаще при этой болезни увеличиваются лимфатические узлы группами на шее, подмышками, в паху и в других местах. Увеличенные узлы можно прощупать руками или найти с помощью рентгена и ультразвука (УЗИ). У больного могут появляться такие признаки болезни, которые называются «В-симптомы»: он быстро худеет, у него поднимается температура и появляется сильная потливость вечером и ночью. Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома может возникнуть сама или ее могут вызвать другие лимфомы, которые развиваются в организме больного медленно, так называемые индолентные, вялотекущие лимфомы.

Существуют разные виды диффузной В-крупноклеточной лимфомы:

  • обычная диффузная В-крупноклеточная лимфома (самая частая),
  • диффузная В-крупноклеточная лимфома с избытком Т-клеток и гистиоцитов,
  • диффузная В-крупноклеточная лимфома с первичным поражением головного мозга,
  • первично-кожная диффузная В-крупноклеточная лимфома с поражением ног,
  • диффузная В-крупноклеточная лимфома с выявленным вирусом Эпштейна-Барра,
  • диффузная В-крупноклеточная лимфома на фоне хронического воспаления.

Диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома быстро нарастает, прогрессирует, но в целом хорошо поддается лечению.

Диагноз

Чтобы поставить правильный диагноз, обязательно берут кусочек опухоли или увеличенного лимфатического узла для морфологического и иммуногистохимического исследования. Только после такого сложного комплексного анализа можно быть уверенным в диагнозе и провести эффективное лечение.

Для того чтобы точно узнать, есть ли увеличенные лимфатические узлы и каково их количество в тех частях тела, которые нельзя увидеть при внешнем осмотре, необходимо сделать компьютерную томографию грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Стадию болезни устанавливают по системе «Ann-Arbor», которая показывает, какие органы и лимфатические узлы затронуты болезнью.

Для того чтобы точно узнать, есть ли увеличенные лимфатические узлы и каково их количество в тех частях тела, которые нельзя увидеть при внешнем осмотре, необходимо сделать компьютерную томографию грудной клетки, брюшной полости и малого таза. Стадию болезни устанавливают по системе «Ann-Arbor», которая показывает, какие органы и лимфатические узлы затронуты болезнью.

Лечение

Обычную диффузную В-крупноклеточную лимфому чаще всего начинают лечить по общепринятой схеме «СНОР», с добавлением лекарства «ритуксимаб». Как правило, проводят 6 курсов, но возможны варианты как по длительности, так и по выбору схемы лечения в зависимости от состояния здоровья пациента и особенностей болезни. Более редкие виды диффузной В-крупноклеточой лимфомы имеют свои особенности лечения. Между курсами, для оценки их эффективности, может потребоваться контрольная компьютерная томография. Если первое лечение не помогает, то терапией «второй линии» является высокодозная химиотерапия с поддержкой собственными стволовыми клетками.

Определение

Средостение — пространство в грудной клетке между легкими, в котором находятся сердце, крупные сосуды, трахея, пищевод, вилочковая железа (тимус), лимфатические узлы.

Новообразования средостения (опухоли и кисты средостения) — это группа разнородных по своему происхождению доброкачественных и злокачественных образований, объединенных общей локализацией и похожими симптомами. Наиболее часто встречающиеся образования средостения — это тимомы, кисты, опухоли нейрогенного происхождения и лимфомы. Саркоидоз, туберкулез, другие заболевания могут вызывать увеличение лимфатических узлов средостения.

Симптомы новообразований средостения

Симптомы зависят от локализации, размера и природы образования. Часто заболевание протекает бессимптомно, и новообразование средостения является случайной находкой при рентгенографическом исследовании или компьютерной томографии грудной клетки. Например, при опухолях тимуса, называемых тимомами, симптомов может не быть совсем, а может развиться нервно-мышечное заболевание – миастения.

Могут появляться общие — неспецифические симптомы – слабость, недомогание, похудание, небольшое повышение температуры тела. Может отмечаться боль в грудной клетке.

Существуют симптомы, связанные со сдавлением опухолью соседних органов. Например, при сдавлении верхней полой вены появляются одутловатость лица, головная боль, одышка в горизонтальном положении. Больные не могут выполнять работу, связанную с наклонами вперед.

При сдавлении трахеи наблюдаются кашель, одышка, шумное, затрудненное дыхание; при сдавлении пищевода — затруднение глотания.

Диагностика

Компьютерная томография выполняется всем пациентам с новообразованиями средостения и позволяет точно определить их размер, локализацию и соотношение с другими органами и тканями, а значит и возможность хирургического лечения образования. Иногда для повышения точности изображения и оценки взаиморасположения с другими органами и тканями применяют введение рентгеноконтрастных веществ. Используются также Ангио-КТ, МРТ, УЗИ.

Иногда для выяснения природы новообразования и, соответственно, определения лечебной тактики необходимо получить участок ткани для гистологического исследования. Мы не сторонники игловой биопсии операбильных опухолей. Такая процедура практически никогда не отменяет необходимости хирургического лечения, а значит бесполезна.

С другой стороны, при неудалимых опухолях следует получить материал для гистологического исследования наименее травматичным способом:

  • игловая биопсия образования — выполняется под контролем УЗИ, КТ, рентгеноскопии.
  • диагностическая торакоскопия

Лечение

Основным методом лечения новообразований средостения является хирургический. Вид операции зависит от локализации и размера опухоли. Когда это возможно, мы выполняем операции через небольшие разрезы (видеоассистированные или торакоскопические операции). Такие вмешательства значительно менее травматичны и существенно сокращают сроки выздоровления и пребывания больного в стационаре. Руководитель Центра торакальной службы, Пищик Вадим Григорьевич, является признанным европейским экспертом по лечению новообразований средостения, особенно торакоскопическим способом. Этому вопросу посвящена его докторская диссертация.

Лимфомы и герминогенные опухоли не требуют операции и хорошо поддаются химио-лучевой терапии.

Запись на консультацию и осмотр по телефону: +7 (921) 919-07-49

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *