Гепатит с генотип 1

Резюме. В статье представлены рекомендации по ведению больных с лимфомой, ассоциированной с острым и хроническим гепатитом С, с учетом результатов, опубликованных в виде обзоров мировой литературы, рекомендаций Американской ассоциации по изучению заболеваний печени (American Association for the Study of Liver Diseases), Американской ассоциации гастроэнтерологов (American Gastroenterological Association), Aмериканского общества гематологов (American Society of Hematology), данных Института исследования рака (Institute of Cancer Research) Великобритании.

Введение

В мире ежегодно у более чем 280 тыс. человек выявляют В-клеточные неходж­кинские лимфомы (НХЛ) . Заболеваемость НХЛ имеет тенденцию к повышению в течение последних лет; показатель выше в развитых странах мира, где он возрос более чем на 50% за последние 20 лет и превышает по темпу прироста заболеваемость лимфомой Ходжкина . В 2015 г. опубликованы данные, полученные Институтом исследования рака (Institute of Cancer Research — ICR), Лондон, Великобритания, согласно которым, ежегодно от онкологических заболеваний умирают 4,6 млн мужчин и 3,5 млн женщин. Кроме того, мировой уровень смертности у мужчин составляет 126 лиц на 100 тыс. мужского населения, у женщин этот показатель на 50% ниже и достигает 82 на 100 тыс. женского населения. По данным ICR, ежегодно более 14 млн людей в мире узнают о том, что они больны злокачественными новообразованиями.

Вирусный гепатит С (ВГС) — антропонозное инфекционное заболевание, вызываемое РНК-содержащим вирусом и имеющее преимущественно хроническое течение. Возбудитель обладает выраженной гепатотропностью, однако доказана и внепеченочная локализация вируса.

Вирус гепатита С (hepatitis C virus — HCV) был открыт в 1989 г. Это вирус из семейства Flaviviridae с однонитчатой линейной РНК диаметром 30–38 нм. HCV характеризуется высокой частотой мутаций участков генома, кодирующих белки Е1 и Е2/NS1, что обусловливает значительную изменчивость HCV и возможность одновременного инфицирования разными типами вируса.

В качестве основного механизма поражения печени при HCV рассматривается иммуноопосредованное повреждение гепатоцитов. Вирус обладает способностью к внепеченочной репликации, что может приводить у отдельных пациентов к развитию системных проявлений. Наиболее изучена связь длительно персистирующего HCV со смешанной криоглобулинемией. Механизм заражения HCV парентеральный. Инфицирующая доза довольно значительна — 10–10 мл вирусосодержащей крови. Источником инфекции являются больные ВГС, в первую очередь с хроническим бессимптомным течением.

По данным Всемирной организации здравоохранения 2015 г., в мире хроническим гепатитом С болеют 130–150 млн человек и более 500 млн являются носителями HCV.

Ежегодно от связанных с гепатитом С болезней печени умирают примерно 500 000 человек. С помощью противовирусных препаратов можно излечивать примерно 90% людей с инфекцией гепатита С и таким образом снизить риск смерти от рака и цирроза печени, но уровень доступа к диагностике и лечению остается низким.

Ассоциация между НХЛ и ВГС подтверждена многими исследованиями. Инфицирование HCV повышает риск развития лимфомы в 2–2,5 раза. Наиболее часто HCV связан с лимфомой маргинальной зоны, однако существует риск развития других распространенных вариантов лимфом: MALT-лимфомы (мукозоассоциированной лимфоидной ткани), лимфоплазмоцитарной лимфомы, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, фолликулярной лимфомы, В-клеточного хронического лимфолейкоза. Особенностями В-клеточных лимфом, ассоциированных с HCV-инфекцией, являются старший возраст заболевших, часто экстранодальная локализация (печень, селезенка, слюнные железы), развитие через длительный период (более 15 лет) от момента инфицирования, отсутствие четкой связи с определенным генотипом HCV (есть указания на бóльшую частоту у больных с генотипом вируса 2а/с, хотя в последнее время данный факт подвергается сомнению), наличие сухого синдрома, или так называемого синдрома Шегрена — аутоиммунного системного поражения соединительной ткани. Данный синдром характеризуется вовлечением в патологический процесс желез внешней секреции, главным образом слюнных и слезных, и хроническим прогрессирующим течением .

Показано, что HCV(+) НХЛ содержит В-лимфоциты, способные спонтанно продуцировать ревматоидный фактор с WA-кросс-идиотипом, характерным для больных с криоглобулинемией. Ревматоидный фактор с WА-кросс-идиотипом при HCV-ассоциированной криоглобулинемии кодируется VH1–69/JH4-геном иммуноглобулинов, который также экспрессируется у больных c HCV-ассоциированной В-клеточной НХЛ. Полиморфизм VH1–69/JH4-гена может предрасполагать индивидуума к появлению криоглобулинемии и, возможно, НХЛ .

В настоящее время вакцины от гепатита C не существует, но в этой области ведутся научные исследования. Примерно 15–45% инфицированных спонтанно избавляются от вируса в течение 6 мес после заражения без всякого лечения.

У остальных 55–85% лиц развивается хроническая инфекция HCV. У таких пациентов риск цирроза печени составляет 15–30% в течение 20 лет.

Характер течения HCV:

  • 10–20% инфицированных HCV выздоравливают самостоятельно;
  • 20% имеют бессимптомное течение (здоровые носители);
  • у 60% больных происходит хронизация с развитием цирроза и рака печени (отягощающие факторы — возраст, алкоголизм, наркомания, коинфекция вируса гепатита B (HBV), ВИЧ);
  • характерно отсутствие сезонного колебания заболеваемости на протяжении года;
  • в Европе инфекция HCV стала основной причиной развития первичного рака печени, вероятность смертельного исхода при установлении этого диагноза в течение первого года составляет 33%.

На данный момент выделяют 6 генотипов HCV:

  • генотип 1 (подтипы 1а и 1b) является наиболее распространенным в мире, при этом подтип 1b больше распространен в Европе, а подтип 1a — в США;
  • генотип 2 выявляют в кластерах Средиземноморского региона;
  • генотип 3а широко распространен в Европе среди потребителей инъекционных наркотиков;
  • генотип 4 — страны Северной Африки;
  • генотипы 5 и 6 выявляют крайне редко.

HCV передается через кровь, чаще всего при употреблении инъекционных наркотиков при совместном использовании устройств для инъекций, в процессе оказания медицинской помощи из-за повторного использования или недостаточной стерилизации медицинского оборудования, особенно шприцев и игл; при переливании непроверенной крови и продуктов крови. Может передаваться половым путем и от инфицированной матери и ребенку, однако этот способ передачи менее распространен.

HCV не передается через грудное молоко, пищевые продукты, воду или при бытовых контактах, например объятиях, поцелуях и потреблении продуктов и напитков совместно с инфицированным лицом.

В патогенезе В-клеточных лимфом, ассоциированных с HCV, в последнее время уделяют большое значение BAFF-фактору (активирующий фактор В-лимфоцитов), который активирует В-клетки, ингибирует апоптоз и способствует выживанию аутореактивных В-клеток, при этом HCV-инфекция играет роль триггера образования BAFF .

Предполагают, что BAFF соединяется с клеточными рецепторами В-лимфоцитов и вызывает усиление В-клеточной пролиферации. Повышенная В-клеточная выживаемость способствует накоплению генетических мутаций, ведя к опухолевой трансформации.

Важной патогенетической ступенью, связанной с лимфопролиферацией у пациентов с HCV+ криоглобулинемией, считают хромосомную транслокацию t (14, 18) с повышением экспрессии bcl2 протеина, ведущую к ингибиции апоптоза и анормальной В-клеточной выживаемости. Однако в последнее время показано, что транслокация t (14,18) не более частая среди пациентов HCV+ НХЛ, чем среди HCV− НХЛ.

Гепатита C генотипа 1 (1a, 1b)

Этот тип заболевания считается самым агрессивным. Всего для первого типа характерно 13 поименованных разновидностей плюс 7 безымянных. Чаще встречается такой штамм в странах Евразии (западная Европа), Центральной Африки, Северной Америки — подтип 1а. Для Восточной, Центральной Европы характерен подтип 1b.

Патология 1 типа (1 а, 1б) очень быстро переходит в хроническую стадию. При этом становится чрезмерно устойчивой к традиционной терапии интерфероновыми препаратами. Именно поэтому пациентам России до недавнего времени было сложно победить болезнь.

Чаще первый подвид «ласкового убийцы» диагностируют у пациентов, перенесших переливание крови. Эта разновидность ВГC имеет ряд особенностей:

  • Склонность к рецидивам.
  • Необходимость длительного лечения (от 36 недель).
  • Риск развития цирроза печени.
  • Наличие астеновегетативного синдрома в общей клинической картине.

Не всегда первый генотип страшной болезни (1а, 1б) проявляется характерной желтушностью даже при её хроническом течении.

Примечательно то, что в России чаще встречается подтип первого вируса — 1b. Клетки этого «ласкового убийцы» быстро адаптируются к условиям функционирования организма его носителя. Как результат — низкая ответная реакция на лекарственные препараты.

Медиками доказано, что подвид 1a более сложно реагирует на терапию, чем штамм 1б.

Лечение гепатита С генотипа 1а, 1b

Если у пациента диагностирован ВГС (штамм 1), желательно контролировать состояние печени. То есть у таких больных раньше проводят биопсию. Последние 10 лет российская медицина применяла такие тактики борьбы против первого генотипа ВГС:

  • Рибавирин+пегинтерфероны (длительность терапии от 24 недель).
  • Пегинтерфероны+рибавирин+Симепревир (курс от 24 до 48 недель).

Сегодня специалисты пришли к новым протоколам лечения гепатита C и используют индийские противовирусные дженерики. Чаще применяют такие комплексы препаратов:

  • Софосбувир+Рибавирин+Пегинтерферон (длительность терапии всего 12 недель).
  • Софосбувир+Ледипасвир (Даклатасвир или Велпатасвир) — длительность от 12 недель.

Эти комбинации активно подавляют способность к репликации РНК вируса, чем быстро угнетают размножение его клеток.

Гепатит С генотипа 2

К нему относят подтипы 2a, 2b и еще 13 поименных штаммов. Сюда же включают еще 8 подтипов, не имеющих названия. Чаще второй тип вируса встречается в Западной Африке, Италии. Болезнь получила дополнительное название «щадящий вирус», поскольку прогрессирует очень медленно. Сначала патология никак себя не проявляет. Эта форма считается латентной. Выявить ее на ранних стадиях болезни невозможно. Если же второй генотип протекает активно, симптомы заражения будут такими:

  • Небольшое повышение температуры тела до субфебрильной (37,3–38,0).
  • Состояние апатии, сонливости.
  • Периодические ноющие головные боли.
  • Общая усталость.

Признаки болезни схожи с банальной респираторной инфекцией. Но если пациент недавно имел незащищенный секс, проходил любую процедуру с хирургическим, манипуляционным вмешательством, лучше проверить кровь на вирус. Ранняя диагностика способствует быстрому, эффективному лечению.

Лечение гепатита С типа 2

Согласно устаревшим протоколам терапия второго подвида ВГС базировалась до недавних пор на комбинации рибавирина+интерферона. Но такое лечение часто приводило к рецидивам болезни, плюс давало серьезные побочные эффекты:

  • Выпадение волос.
  • Нарушение работы щитовидной железы.
  • Анемия.
  • Расстройства работы ЦНС и психики ациента.

Сегодня для избавления от штамма 2 применяют индийские дженерики Софосбувир, Ледипасвир, Велпатасвир, Даклатасвир. Выпускают их концерны Natco, Hetero, Zydus. Препараты исключают возможность развития рецидивов через полное угнетение вируса.

Гепатит С генотипа 3

К нему относят подтипы 3a, 3b, 3k и др. Всего насчитывают 8 поименованных штаммов плюс 1 неназванный. ВГС третьего типа чаще диагностируют у жителей Юго-Восточной Азии, Индостана, стран СНГ. Главная отличительная черта этого вируса (3а и др.) — скоротечное фиброзирование печени (в течение первого года от инфицирования). Еще недавно ученые склонялись к тому, что третий тип провоцирует развитие цирроза, но позднее от этой гипотезы отказались.

Инкубационный период третьего подвида патологии C (3а и пр.) составляет от 3 до 22 недель. После него болезнь чаще проявляется остро. Признаки выглядят так:

  • Расстройства стула.
  • Рези, боли в животе.
  • Потеря аппетита.
  • Усталость, апатия.
  • Нарушения работы ЦНС (головокружения, потемнение в глазах).
  • Ощущение полного истощения.
  • Боли суставов.

Позднее примешиваются такие симптомы, как светлый кал, темная моча, кожные высыпания, желтушность кожи, склер глаз. При затяжной форме третьего штамма ВГС у больного проявляются васкулиты (узелковые высыпания по телу за счет воспаленных сосудов). Встречается «ласковый убийца» третьего типа чаще у молодежи. Кроме того болезнь имеет ряд особенностей:

  • Развитие стеатоза (скопление жировых отложений в клетках печени) отмечается у 70% пациентов.
  • Формирование сбоев работы иных органов и систем (кровеносной, пищеварительной, эндокринной).
  • Отличная реакция на действие современных препаратов. Этот факт позволяет корректировать дозу лекарств в меньшую сторону.

При выявлении подтипов вируса гепатита C 3a, 3b терапия всегда одинакова. Тем более что штаммы могут обнаруживаться у пациента как по отдельности, так и комплексно.

Генотипы 4, 5, 6

Оставшиеся разновидности патологии — это 4, 5, 6 штаммы. Для четвертого характерно наличие 18 подтипов поименных плюс еще 10 безымянных. Встречается 4 подвид ВГС в Египте, Центральной Африке.

Пятый диагностируют у жителей Азии и Южной Африки, Франции. Большинство заболевших — женщины. Шестой штамм содержит 21 безымянный вид вируса и 29 поименных. Этот тип гепатита C (РНК) характерен для выходцев из Юго-Восточной Азии.

Лечение патологии генотипов 4, 5, 6

Как правило, 4 подвид хорошо поддается лечению комбинацией препаратов Ледипасвир+Софосбувир. Выздоровление наступает за 12–24 недели. Для терапии штаммов вируса 5 и 6 чаще применяют комплекс дженериков Велпатасвир+Софосбувир (соотношение 60 Мг: 400 Мг соответственно).

Независимо от выбранной схемы терапии гепатита C пациент должен придерживаться таких рекомендаций:

  • Регулярное диетическое питание. Из рациона исключают алкоголь, жиры, копчености, специи, маринады. Желательно делать упор на постное мясо, отварные, свежие овощи, кисломолочную продукцию.
  • Контроль над приемом других лекарств. Самостоятельное назначение себе даже обезболивающих препаратов может спровоцировать нежелательные реакции организма на лекарства. Поэтому стоит консультироваться с лечащим врачом по таким вопросам.
  • Соблюдение режима труда и отдыха. Полноценный сон способствует работе защитных сил организма. А значит, выздоровление будет наступать быстрее.

Помните, самостоятельное лечение ВГС без точной диагностики, выявления подвида (РНК) вируса невозможно. Не рискуйте своей жизнью. Обращайтесь за помощью к гепатологу!

Симптомы

Инкубационный период гепатита С составляет от 2 нед до 6 мес. После первоначального инфицирования примерно 80% людей не имеют никаких симптомов. У лиц с острыми симптомами может возникать высокая температура тела, усталость, снижение аппетита, тошнота, рвота, боль в области живота, потемнение мочи, кал серого цвета, боль в суставах и желтуха (желтушность кожи, иктеричность склер). Наряду с такими факторами, как наследственность, химические и физические канцерогены, обсуждается роль некоторых вирусов . К физическим канцерогенам относятся ультрафиолетовое и ионизирующее излучение. Существует естественная радиация от земли, космическая радиация, излучения от ядерной энергетики и военной промышленности, а также излучения от медицинских исследований (рентгеновские лучи). К химическим канцерогенам относятся нитраты — соли азотной кислоты, являются элементом минеральных удобрений. Нитраты не ядовиты для человека, но в желудочно-кишечном тракте они могут превращаться в нитриты. Они являются ядом для гемоглобина человека. Он теряет способность переносить О2 или же СО2. Защиту от нитратов и нитритов обеспечивает витамин С. Бензопирены образуются при жарке и приготовлении пищи на гриле, при длительном нагреве мяса в духовке. Их много в табачном дыме. Пероксиды образуются в прогорклых жирах и при сильном нагреве растительных масел. Трансизомеры — в процессе переработки обычных растительных масел в твердые маргарины. Диоксины — экологические токсины, обладающие мощным иммунодепрессантным, канцерогенным, мутагенным и эмбриотоксическим действием. Анилиновые красители, асбест, угольные смолы и другие химикаты способны повлиять на генетическую информацию клеток и таким образом вызвать рак. Канцерогенные вещества образуются при сгорании табака и попадают в организм при курении. Через загрязненные грунт, воду, воздух, пищевые продукты канцерогены попадают внутрь организма, начиная свое долговременное вредное воздействие.

В последнее время проводятся исследования этиологической роли различных инфекционных агентов, в частности HCV и HBV. Вирусная инфекция может быть как этиологическим агентом, вносящим свой вклад в развитие и клиническое течение диффузной B-клеточной лимфомы, так и случайным сопутствующим заболеванием (табл. 1) .

Таблица 1. Клиническая оценка маркеров НСV-инфекции

Анти-НСV РНК НСV Трактовка результатов
исследования
+ Ранний период острого гепатита С; хронический гепатит С на фоне иммуносупрессии; ложноположительный тест на РНК НСV
+ + Острый или хронический гепатит С (в зависимости от клинико-эпидемиологических данных)
+ Элиминация HCV из крови; острый гепатит С в период низкого уровня виремии

Диагностика

Лабораторный мониторинг больного ВГС

Для диагностики инфекции, вызванной HCV, используются два вида исследований: серологические — для определения антител к HCV (анти-HCV) и молекулярно-биологические — для детекции РНК вируса (РНК HCV). Эти исследования не имеют значения для оценки тяжести поражения печени и прогноза заболевания.

Антитела к HCV определяются в плазме или сыворотке крови методом иммуноферментного анализа.

Специфичность современных диагностических тестов достигает 90% и выше. Подтверждающим для анти-HCV тестом является анализ рекомбинантного иммуноблоттинга, направленного на выявление антитела к вирусу гепатита (RIBA).

В сыворотке и плазме крови РНК HCV тестируется как качественным методом (определяется ее наличие), так и количественным (измеряется уровень виремии). Специфичность используемых тестов достигает 98–99%. Современные диагностические тесты позволяют определять РНК HCV в количестве 10–50 МЕ/мл (качественными тест-системами) и 25–7 000 000 МЕ/мл (количественными).

Широкий диапазон показателей связан с особенностями тест-систем разных производителей. При использовании высокочувствительных тестов определения РНК HCV в режиме реального времени возможно сразу установить уровень вирусной нагрузки, минуя качественный анализ. Наиболее распространенным является 1-й генотип (субтипы 1а и 1в), далее следуют 2-й и 3-й генотипы. Редко (менее 5% случаев) в исследуемом образце крови не удается определить какой-либо известный генотип. Общепринятым является проведение генотипирования перед противовирусным лечением, так как схема терапии определяется генотипом HCV.

Серологическая и вирусологическая диагностика острого и хронического гепатита C и интерпретация результатов

Для диагностики острого и хронического гепатита С требуется определение в сыворотке крови и антител к HCV, и РНК HCV. При подозрении на острую или хроническую HCV-инфекцию необходимо исследовать анти-HCV. Тест на РНК HCV проводят следующим категориям пациентов:

  • лицам с выявленными анти-HCV;
  • пациентам с острым вирусным гепатитом, у которых не выявлен анти-HCV, но имеются клинические и эпидемиологические данные, требующие исключения острого гепатита C;
  • больным, у которых решается вопрос о проведении противовирусного лечения, при возможности одновременно определяется количественный уровень РНК HCV.

Дифференциальной диагностике острого и хронического гепатита C способствует анализ клинических, биохимических и эпидемиологических показателей, например наличие симптомов интоксикации и появление желтухи, высокий уровень цитолиза, особенно в сочетании с данными о недавнем переливании крови, инъекционном введении наркотических средств или других факторах риска инфицирования.

Обычно РНК HCV можно определить в крови уже через 2 нед после заражения, до появления анти-НСV, которые могут не выявляться в течение первых 8–12 нед. Оба маркера НСV-инфекции могут определяться в крови в различных сочетаниях, что требует правильной клинической интерпретации. Для формулирования окончательного диагноза целесообразно, особенно при выявлении только одного из двух маркеров ВГС, проводить повторное тестирование анти-HCV и РНК HCV.

Морфологическая диагностика хронического гепатита C. Диагностическая ценность пункционной биопсии печени (ПБП) и неинвазивных маркеров фиброза

Данные, полученные при ПБП, позволяют охарактеризовать текущее поражение печени, в том числе установить наличие выраженного фиброза или цирроза, и принять решение о выборе терапии. Кроме того, морфологическое исследование позволяет выявить различные гистологические признаки, которые могут оказывать влияние на прогрессирование хронического гепатита С: стеатоз, избыточное накопление железа.

Выявление этих состояний не препятствует назначению противовирусной терапии и дает дополнительную информацию о прогнозе эффективности лечения. Как и всякий инвазивный метод, ПБП, являясь золотым стандартом диагностики хронических гепатитов, требует соблюдения правил проведения в специализированных учреждениях и наличия квалифицированного персонала для правильной интерпретации результатов.

Для оценки результатов ПБП используют полуколичественные шкалы определения фиброза (Knodell, Ishak, METAVIR) (табл. 2, 3).

Таблица 2. Морфологическая диагностика степени некровевоспалительной активности гепатита

Гистологический диагноз активности гепатита METAVIR Knodell (IV) Ishak
Минимальная А1 0–3 0–3
Слабовыраженная А1 4–5 4–6
Умеренная А2* 6–9* 7–9*
Выраженная А3* 10–12* 10–15*
Выраженная с мостовидными некрозами А3* 13–18* 16–18*

*Показание к лечению при хроническом гепатите В.

Таблица 3. Морфологическая диагностика стадии фиброза ткани печени

Гистологический диагноз стадии фиброза METAVIR Knodell (IV) Ishak
Нет фиброза F0 0 0
Портальный фиброз нескольких портальных трактов F1 1 1
Портальный фиброз большинства портальных трактов F1 1 2
Несколько мостовидных фиброзных септ F2* 3* 3*
Много мостовидных фиброзных септ F3* 3* 4*
Неполный цирроз F4* 4* 5*
Полностью сформировавшийся цирроз F4* 4* 6*

*Показание к лечению при хроническом гепатите С.

В последние годы в клиническую практику внедрены неинвазивные методы оценки фиброза, прежде всего эластография. Информативность этого метода ограничена для разделения стадий фиброза (F1–F2 и F2–F3), но позволяет достаточно точно диагностировать отсутствие фиброза или его минимальные значения, а также конечную стадию — F4 (цирроз). Эластография имеет высокий уровень ошибочных результатов у больных со стеатозом печени и чрезмерным развитием подкожно-жировой клетчатки, так как возможно искажение данных в сторону повышения стадии фиброза.

ПБП выполняют:

  • больным в отсутствие противовирусной терапии, независимо от генотипа вируса, для получения информации о стадии фиброза и прогнозе заболевания;
  • пациентам с 1-м генотипом HCV для решения вопроса о проведении противовирусной терапии. Лица с минимальным фиброзом (0–2 балла по Ishak, 0–1 балл по METAVIR) имеют низкий риск прогрессирования хронического гепатита С и смерти от осложнений его финальных форм (в течение ближайших 10–20 лет). Более выраженные стадии фиброза являются признаком прогрессирующего заболевания и показанием к назначению противовирусного лечения;
  • при согласии больного на процедуру.

ПБП не обязательна:

  • пациентам со 2-м и 3-м генотипами HCV, так как более 70–80% из них эффективно лечатся стандартными противовирусными средствами;
  • больным с 1-м генотипом при выраженной стойкой мотивации к лечению.

Если ПБП не выполнена и лечение не назначено, пациент продолжает обследоваться всеми доступными методами ежегодно, и при появлении признаков прогрессирования заболевания проводят ПБП.

Существующие неинвазивные тесты определения фиброза могут быть использованы для установления его минимальной или значительной выраженности у больных хроническим гепатитом С, но они не могут заменить ПБП в рутинной клинической практике для диагностики стадий F2 и F3.

Лечение

Проведение оценки с целью лечения пациентов с ВГС

Предикторы ответа на противовирусное лечение при хроническом гепатите С:

  • генотип вируса — не 1-й;
  • вирусная нагрузка <600 000 МЕ/мл;
  • пол — женский;
  • возраст младше 40 лет;
  • раса — европеоидная;
  • масса тела <75 кг;
  • отсутствие резистентности к инсулину;
  • повышенная активность трансаминаз;
  • отсутствие выраженного фиброза или цирроза по данным морфологического исследования печени.

Отбор пациентов на противовирусное лечение

При решении вопроса о противовирусном лечении конкретного больного необходимо учитывать соотношение потенциальной пользы и риска, связанного с терапией. Основные ориентиры, которые могут помочь в ее выборе, изложены в табл. 4.
Таблица 4. Критерии отбора пациентов для противовирусной терапии

Пациенты, которым
терапия показана
Пациенты, нуждающиеся в индивидуальном подходе Пациенты, которым
терапия не показана
  • Возраст более 18 лет
  • Позитивная PНK НCV в крови
  • Хронический гепатит с выраженным фиброзом по данным морфологического исследования
  • Компенсированное поражение печени
  • Приемлемые гематологические и биохимические показатели (гемоглобин 13,0 г/дл для мужчин и 12,0 г/дл для женщин, нейтрофилы не менее 1500 в 1 мл, креатинин ниже 1,5 мг/дл)
  • Желание лечиться
  • Отсутствие противопоказаний
  • Неэффективный курс лечения в анамнезе (отсутствие ответа, рецидив) с использованием «коротких» интерферонов с/без рибавирина либо пегинтерферонов в качестве монотерапии
  • Мотивированные к лечению лица с наркотической зависимостью и лица, злоупотребляющие алкоголем при абстиненции не менее 6 мес
  • Отсутствие или минимальный фиброз по данным морфлогического исследования
  • Острый гепатит С
  • Коинфекция ВИЧ/ВГС
  • Возраст менее 18 лет
  • Хроническая почечная патология
  • Декомпенсированный цирроз
  • Пациенты после трансплантации печени
  • Неконтролируемая депрессия
  • Трансплантация солидных органов (почка, сердце, легкое)
  • Аутоиммунный гепатит или другое аутоиммунное заболевание, обостряющееся на фоне применения пегинтерферона или рибавирина
  • Нелеченное заболевание щитовидной железы
  • Беременность или нежелание применять адекватную контрацепцию
  • Тяжелое сопутствующее заболевание (сердечно-сосудистая патология, некомпенсированный сахарный диабет, хроническое обструктивное заболевание легких)
  • Возраст менее 2 лет
  • Гиперчувствительность к препаратам

В-клеточные клональные лимфоцитарные инфильтраты, напоминающие хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), могут выявлять у больных с хронической HCV-инфекцией и криоглобулинемией в печени, костном мозгу, селезенке задолго до установления диагноза НХЛ и обозначать как моноклональное лимфопролиферативное заболевание неопределенного значения (monoclonal lymphoproliferative disorders of undetermined significance — MLDUS) (рисунок). MLDUS остается длительное время не диагностируемым и только в 8–10% трансформируется в НХЛ. Важно отметить, что на стадии MLDUS возможен регресс опухоли после эрадикации HCV, что определяет необходимость тщательного мониторинга всех больных с хронической HCV-инфекцией, ранней диагностики и свое­временной активной противовирусной терапии этих больных (см. рисунок).

Рисунок Этапы В-клеточной лимфопролиферации у больных HCV-инфекцией

Внепеченочные проявления гепатита С

Инфекция ВГС ассоциируется с развитием ряда внепеченочных проявлений, включая лейкоцитокластический васкулит, мембранопролиферативный гломерулонефрит, позднюю порфирию кожи. Пациентам, у которых рассматривается возможность терапии внепеченочных проявлений, необходимо определять исходный уровень криоглобулинов, суточный клиренс креатинина, суточный белок в моче, выполнять общий анализ мочи.

Лечение НХЛ у больных хроническим гепатитом С

У пациентов с выявленными антителами к HCV следует определять количественное содержание РНК HCV методом полимеразной цепной реакции, хотя нет данных о связи между вирусной нагрузкой и исходом лечения НХЛ. У пациентов с положительной РНК HСV и отклонениями лабораторных показателей функции печени до лечения (особенно высокодозной химиотерапии) необходимо провести биопсию печени и определить степень активности гепатита, стадию фиброза, а также исключить другие причины поражения печени .

У больных лимфомой маргинальной зоны селезенки, ассоциированной с гепатитом С, противоопухолевый эффект может быть достигнут при проведении только противовирусной терапии . В этой группе больных в качестве индукционной терапии может быть назначен интерферон α без добавления химио­терапии. Терапия пациентов с другими вариантами НХЛ, инфицированных HCV, должна проводиться в соответствии с рекомендациями по лечению определенного варианта лимфомы и включать иммунохимиотерапию. Противовирусное лечение, включающее интерферон α и рибавирин, необходимо назначить одновременно или после завершения программы лечения лимфомы. Существуют данные, что у больных, инфицированных HCV и получающих иммунохимиотерапию, повышен риск развития печеночной токсичности. Кроме того, противоопухолевое лечение может привести к активации гепатита. В связи с этим при проведении химио­терапии показано строгое мониторирование функционального состояния печени, а также регулярное исследование количественного содержания РНК HCV с помощью полимеразной цепной реакции для контроля вирусной нагрузки . Мониторинг биохимических показателей крови и вирусной нагрузки необходимо продолжать в течение 6 мес после завершения противоопухолевого лечения, так как одним из важных факторов реактивации гепатита может быть восстановление иммунной системы. Больным хроническим гепатитом С не противопоказана трансплантация костного мозга, однако она может быть ассоциирована с более высокой частотой развития венозных тромбозов, особенно у больных циррозом печени. После проведения трансплантации у пациентов с хроническим гепатитом С повышается риск развития цирроза печени .

Для лечения хронической инфекции ВГС 1-го генотипа рекомендуются противовирусные препараты прямого действия телапревир или боцепревир в сочетании с пегилированным интерфероном и рибавирином, а не изолированно пегилированный интерферон и рибавирин.

При инфекции HCV 1-го, 2-го, 3-го и 4-го генотипов рекомендуется применять софосбувир в сочетании с рибавирином с пегилированным интерференом или без него (в зависимости от генотипа ВГС) вместо только пегилированного интерферона и рибавирина либо не проводить лечение лиц с непереносимостью интерферона.

Лицам с инфекцией HCV генотипа 1b и лицам с HCV генотипа 1a без полиморфизма Q80K рекомендуется назначение симепревира в сочетании с пегилированным интерфероном и рибавирином, а не монотерапия пегилированным интерфероном и рибавирином.

Критерии ответа на противовирусное лечение:

  • биохимические (нормализация активности трансаминаз);
  • вирусологические (исчезновение РНК HCV из крови);
  • гистологические (снижение некровоспалительной активности более чем на 2 балла при отсутствии нарастания фиброза).

Характеристика вирусологического ответа в зависимости от времени его наступления представлена в табл. 5.
Таблица 5. Критерии эффективности противовирусного лечения

Вирусологический ответ Определение Клиническое значение
Быстрый вирусологический ответ (БВО) РНК HCV исчезает через 4 нед от начала лечения Имеет позитивное прогностическое значение в плане стабильного вирусологического ответа. Пациенты с 1-м и 4-м генотипами вируса, достигшие БВО, могут получать более короткий курс лечения — 24 нед. При 2-м и 3-м генотипах курс терапии также может быть сокращен (до 12–16 нед). При этом повышаются риски развития рецидива гепатита. Отсутствие БВО не должно служить основанием для прекращения лечения
Ранний вирусологический ответ (РВО) Снижение уровня РНК HCV на 2 и более десятичных логарифма (частичный РВО) или исчезновение РНК HCV из крови через 12 нед от начала лечения (полный РВО) Предиктор устойчивого вирусологического ответа. Отсутствие РВО у больных с 1-м генотипом с высокой вероятностью свидетельствует о том, что такой пациент не достигнет устойчивого вирусологического ответа. Лечение может быть прекращено. Продление курса лечения до 72 нед оправдано у больных с частичным РВО. При инфицировании 2-м и 3-м генотипами значение РВО несущественно, поскольку у большинства пациентов вирус элиминируется к 12-й неделе
Ответ на момент окончания лечения РНК HCV не определяется через 24 или 48 нед лечения Не используется для прогноза устойчивого ответа на лечение, но необходим для его достижения
Вирусологическое обострение Повторное появление РНК HCV в крови до окончания лечения Повторный курс терапии пегилированным интерфероном с рибавирином рассматривают только для больных, которые прежде лечились «коротким» интерфероном (с/без рибавирина)
Рецидив Повторное появление РНК HCV в крови после окончания лечения То же
Вирусологический ответ отсутствует Продолжающееся выявление РНК HCV в сыворотке крови через 24 нед лечения или снижение уровня РНК HCV менее чем на 2 десятичных логарифма спустя 12 нед от начала лечения Повторная терапия больных, получивших комбинированный курс пегилированного интерферона с рибавирином, не реко­мендуется.Повышение дозы пегилированного интерферона (до 3 мгк/кг/нед) не сопровождается значительным возрастанием эффективности лечения в сравнении со стандартной дозой (1,5 мкг/кг/нед)Применение высоких доз рибавирина (1600–3600 мг/сут) лимитируется развитием выраженных побочных эффектов (анемия) и не может быть рекомендовано

При проведении специфического лечения по поводу лимфом рекомендовано придерживаться следующей тактики .

1. При повышении аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы более чем в 3 раза от исходного уровня по возможности снижать дозы полихимиотерапии с учетом продолжительности запланированного курса и динамики лабораторных показателей.

2. При подозрении на лекарственное поражение печени назначить гепатопротекторы с учетом доказательной базы.

3. При повышении уровня билирубина и/или признаках гипокоагуляции (увеличение международного нормализованного отношения, протромбинового времени, повышение протромбинового индекса) полихимиотерапию следует отменить.

4. Причиной более выраженного цитолитического синдрома у больных В-клеточной НХЛ и ВГС может быть наличие поражения печени и сочетанного действия двух разных механизмов патологического влияния на печеночную клетку: прямого цитопатического эффекта HCV и вызванного им иммуно­опосредованного повреждения, — а также опухолевая инфильтрация печеночной паренхимы с нарушением микроциркуляции в паренхиме печени. Поэтому при назначении многокомпонентной полихимиотерапии нужно тщательно взвешивать все риски, связанные как с лечением, так и с ВГС.

Лечение гепатита С

Гепатитом С называют тяжелое вирусное заболевание, вызывающее поражение печени. Согласно имеющейся информации, ежегодно от вируса гепатита С (ВГС) умирает примерно 350 тыс. человек.

И это несмотря на то, что уже имеются высокоэффективные средства, позволяющие полностью избавиться от вируса. Происходит это потому, что не всегда возможно обнаружить болезнь своевременно. А сам инфицированный может даже не догадываться о заболевании, тогда как клетки печени уже активно изменяются под влиянием вируса.

С чего начинают

Прежде всего требуется правильно установить диагноз, для чего пациенту необходимо пройти обследование. Это позволяет выявить осложнения, степень поражения организма и определить возможность рисков при терапии. Для этого следует выполнить следующие действия:

Перед тем, как врач сможет выбрать схему лечения гепатита С необходимо узнать активность ВГС. Ее определяют при помощи методики, получившей название полимеразная цепная реакция (ПЦР). Это геннобиохимическое исследование, позволяющее обнаружить конкретное вещество.

При гепатите С ПЦР помогает отыскать в крови вирус, определить его количество (это называют вирусной нагрузкой) в определенном объеме исследуемого материала. Обычно вирусную нагрузку определяют, используя венозную кровь.

Об активности гепатита судят по количеству копий вируса в крови. А вирусная нагрузка рассчитывается в международных единицах на мл (МЕ\мл). Ее определяют несколько раз — в самом начале терапии и в ходе лечения. По результатам можно судить насколько эффективной оказалась терапия.

Определить генотип вируса, так как ВГС обладает способностью к мутации и маскировке. Это позволяет ему, изменив геном, мутировать. Отсюда и «привыкание» к антивирусным препаратам. Принято считать, что существует 6 генотипов (хотя есть мнение, что их не меньше 10). Практически каждый из них делится на классы, обозначаемые в виде 1a, 1b и так далее. Точное определение генотипа – наиболее важный этап выбора схемы терапии.

Оценить состояние печени. Обычно это сводится к определению степени фиброза и цирроза, что дает возможность узнать, насколько вирус успел внести изменения в ткани печени, вызвав при этом осложнения. Для этого применяют биопсию (кусочек печени изучается под микроскопом). Но если цирроз выражен слабо, то биопсию не делают, а пользуются результатами УЗИ или применяют компьютерную томографию.

Узнать остаточную функцию печени и почек. Это позволяет оценить, насколько оставшаяся здоровой ткань может справиться со своими задачами. Для этого предназначена масса анализов мочи, крови (в том числе и биохимический).

Опрос больного с целью выявления причин, способных изменить схему лечения (например, желание женщины после выздоровления родить ребенка).

Требования к образу жизни

Как ни странно, но при терапии гепатита С этот фактор становится достаточно важным, особенно если учесть, насколько уязвимой становится печень пациента. А потому при терапии ВГС необходимо:

  • правильно питаться, а для этого есть нужно часто, но небольшими порциями.
  • при этом еда должна готовиться на пару, тушиться или запекаться;
  • исключить жирную, копченую, острую пищу;
  • не употреблять продукцию с высоким содержанием красителей и консервантов, так как в этом случае печень начинает включать детоксикацию;
  • прекратить употребление алкоголя.

Ни пива, ни вина, ни крепких напитков. Даже небольшое количество будет дополнительной нагрузкой на печень.

Что же разрешается при проведении курса лечения?

Разрешается питаться:

  • молоком и молочной продукцией;
  • нежирными сортами отварного мяса и рыбы;
  • свежей зеленью, овощами и фруктами;
  • крупами, мучными изделиями;
  • супами, приготовленными с использованием овощных бульонов.

Необходимо внести ограничения на питание:

  • супами с мясным бульоном;
  • маслом сливочным, сливками;
  • жирной сметаной;
  • яйцами;
  • сыром и колбасами;
  • икрой, сельдью;
  • томатами.

Профилактика заболевания

К сожалению пока не существует вакцины, предохраняющей человека от ВГС, но никто не может помешать предпринять ряд профилактических мероприятий, которые состоят в следующем:

  • не пользоваться чужими бритвами, зубными щетками, маникюрными инструментами;
  • посещая косметологов и стоматологов, следует проверить качество стерилизации инструментов и оборудования, обычная антисептика, к сожалению, с вирусом справиться не может;
  • не использовать повторно шприцы;
  • следить за здоровьем полового партнера, а при их частой смене применять презервативы.

А тем, кто успел заразиться гепатитом С необходимо знать, что благодаря новому поколению лекарственных средств, возможно полное излечение от коварного вируса. Для большинства генотипов ВГС инновационные препараты дают эффективность излечения 95 – 98%, для чего достаточно точно соблюдать инструкцию по их применению и советы врача.

Препараты против гепатита С

1 генотип гепатита С

Лечение гепатита С первого генотипа – используются препараты на основе действующих веществ Софосбувир и Ледипасвир. Эти вещества всегда идут комбинацией в одной таблетке. Наш магазин предоставляет возможность купить комбинацию Софосбувир + Ледипасвир от трех ведущих производителей Индии. В каждом препарате содержится 400 мг софосбувира и 90 мг ледипасвира, разница только в упаковке и цене. Выбор в том, что купить всегда остается за вами. Вы всегда можете проконсультироваться о препаратах с нашим онлайн-консультантом.

Hepcinat LP от Natco Pharma является самым уважаемым и знакомым в нашей стране
Ledifos от Hetero не менее действенен, но немного дешевле, чем Hepcinat LP
Ledihep от Zydus является самым дешевым препаратом в нашей линейке. Самое интересное, что препарат производится на тех же самых заводах, что и Hepcinat LP, однако из-за того, что бренд менее раскручен, цена на него самая дешевая.

2 генотип гепатита С

Данный генотип исцеляется уже с применением препарата Даклатасвир, вернее его комбинацией Софосбувир + Даклатасвир. Эти вещества не выпускаются в одной таблетке, вам необходимо будет приобрести два препарата и принимать их в виде двух таблеток раз в сутки. Наша интернет-аптека предлагает вам на выбор продукцию трёх производителей:

Hepcinat + Natdac от Natco, их можно приобрести по-отдельности, либо сразу вместе.
Sofovir + Daclahep от Hetero, эти препараты так же продаются в связке.
Sovihep + Dacihep от Zydus, их вы также можете купить сразу вместе.

3 генотип гепатита С

Лечение третьего генотипа происходит с помощью тех же препаратов, что и лечение гепатита С в Москве второго генотипа.

4,5,6 генотипы гепатита С

Данные генотипы редко встречаются в СНГ, полем для деятельности эти генотипы избрали преимущественно Африку. Однако в жизни бывает всякое, поэтому мы упомянем о лечении этих генотипов. В общем-то лечение простое. Недавнее изобретение лучших умов человечества — велпатасвир, в комбинации Софосбувир + Велпатасвир полностью избавляет пациента от гепатита С ВСЕХ генотипов. Начиная с первого и заканчивая шестым.

Группа Павла Швейко. Консультации и помощь. Софосбувир https://pharmacygrp.com , Ледипасвир, Даклатасвир. Лечение Гепатит С. Безинтерфероновая терапия. Украина.

Государство и человек: как побороть гепатит С на национальном уровне?

Борьба с вирусными заболеваниями, как правило, реализуется на государственном, а иногда и на международном уровне, чтобы не допустить глобальную эпидемию. HCV не исключение. Но для принятия стратегических решений такого масштаба необходимы достоверные данные по смертности, заболеваемости и распространенности вируса, которые можно представить в форме характеристики, называемой глобальным бременем болезни. Эту характеристику по отношению к гепатиту С помогает определить специальная группа ВОЗ. Кроме прочего, для успешной борьбы с вирусом гепатита С нужно учитывать структуру системы здравоохранения каждой отдельно взятой страны и доступный бюджет , .

При разработке рекомендаций следует совершить несколько необходимых действий:

  • Во-первых, четко определить параметры заболевания, характерные для страны, и принять во внимание индивидуальные особенности распространения вируса гепатита С.
  • Во-вторых, провести скрининг болезни — к этому призывают Национальный институт здравоохранения и усовершенствования медицинского обслуживания (NICE, Великобритания), Агентство по исследованиям и контролю качества в здравоохранении (США) и Агентство общественного здравоохранения Канады. Теперь CDC и ВОЗ официально добавили эти меры к своим рекомендациям.
  • В-третьих, учесть появление новых препаратов .

Еще одна стратегия — приоритизировать доступ к лечению группам с высоким риском передачи вируса для предупреждения распространения болезни. Такие рекомендации дает, например, European association of the study of the liver , . Однако для оценки эффективности такого таргетного метода в отдельной стране необходимо предварительно провести ряд исследований, например, стратификацию тяжести болезни в разных группах, осведомленности об инфекции и т. д.

В помощи HCV-положительным пациентам большую роль играют благотворительные и пациентские организации. К примеру, американская Hepatitis C association занимается просветительской работой и запускает образовательные программы для пациентов и медицинских работников. В них они рассказывают как о медицинских вопросах (о гепатите С в целом), так и о практической стороне проблемы — например, о факторах риска и важности донорства органов (в случае HCV это печень). Кроме того, они предлагают эмоциональную поддержку людям, живущим с вирусом гепатита С.

Задачи британского Hepatitis C trust — улучшить тестирование, диагностику, доступ к лечению и поддержку для пациентов по всей стране. Во многом они уже преуспели: например, с их активным участием воплощаются в жизнь программы тестирования крови на вирусы в тюрьмах Англии и Шотландии (с правом отказа заключенных от них).

Список использованной литературы

4. Charles E.D., Dustin L.B. (2009) Hepatitis C virus induced cryoglobulinemia. Kidney Int., 76(8): 818–824.

9. Рекомендации по ведению взрослых больных гепатитом С (2013) Клин. перспект. гастроэнтерол. гепатол., 2: 3–32.

10. Ferri C. (2008) Mixed cryoglobulinemia. Orphanet. J. Rare., 3: 25.

15. Буеверов А.О. (2013) Хронические заболевания печени. Краткое руководство для практикующих врачей. МИА, Москва. 142 с.

Спецпроект «биомолекулы» и Forbes

Совместный спецпроект «биомолекулы» и журнала Forbes посвящен биотеху, стартапам, экономическим и финансовым аспектам научной жизни. В несколько переработанном виде статьи будут выходить также на сайте Forbes.

Куратор рубрики — Антон Гопка, основатель компании Atem Capital.

На сайте Forbes статья вышла под названием «Sovaldi: история самого продаваемого препарата за всю историю фармотрасли».

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *