Капельницы при диабете 1 типа

Фармакотерапия

© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2012 УДК 616.12-007.332

ПЕРСОНАЛИЗИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ РЕАМБЕРИНОМ ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ, ТИП LADA 1.5, В СТАДИИ ДЕКОМПЕНСАЦИИ

И. В. Сарвилина1’2, С. А. Пятницкая3, Е. Н. Дегтярева4, М. Г. Романцов5

Медицинский центр «Новомедицина», Ростов-на-Дону; 2ЗАО «Лаборатория XXI век», Москва; 3Детская городская больница № 2, Ростов-на-Дону; 4ГОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет; 5 Северо-Западный медицинский университет им. И. И. Мечникова, Санкт-Петербург

Целью работы являлся поиск нового подхода к индивидуализации дозирования инфузионной среды — 1,5% раствора реамберина для инфузий — у больных сахарным диабетом типа LADA 1.5 с разработкой новых методов оценки регуляции и функционирования метаболических шунтов, связанных с продукцией и трансформацией янтарной кислоты. Применение реамберина приводило к снижению среднесуточного, максимального и минимального уровней глюкозы, гликозилированного гемоглобина в крови. Выявлено уменьшение выраженности протеинурии, снижение концентрации креатинина в сыворотке крови и коэффициента альбумин/креатинин мочи. В группе больных, получавших инсули-нотерапию в интенсифицированном режиме и реамберин, отмечалось достоверное и выраженное уменьшение ионов Na+, К+ и Cl- в сыворотке крови при увеличении соотношения Na+/K+, Mg2+ и Ca2+. Показано достоверное снижение утренней и вечерней концентрации адренокортикотропного гормона при увеличении содержания кортизола в 8 и 18 ч, снижение уровня иммунореактивного инсулина при достоверном повышении утренних и вечерних показателей трийодтиронина и тироксина и снижении уровня тиреотропного гормона в 8 и 18 ч. В группе больных, принимавших реамберин, уменьшался процент лиц с неудовлетворительным качеством жизни и увеличивалось количество пациентов с удовлетворительным качеством жизни по шкале the Diabetes Quality of Life. Впервые исследована динамика интенсивности экспрессии специфических белков в плазме крови на фоне инсулинотерапии и введения реамберина у больных сахарным диабетом типа LADA 1.5.

Ключевые слова: реамберин, сахарный диабет типа LADA 1.5, масс-спектрометрия, гормоны, метаболизм, электролиты, качество жизни

PERSONALIZED REAMBERIN THERAPY IN PATIENTS WITH DECOMPENSATED LADA 1.5 DIABETES MELLITUS

I.V. Sarvilina l2, S-А. Pyatnitskaya3, E.N. Degtyareva 4, M.G Romantsov5

1 Novomeditsina Medical Centre, Rostov-on Don; 2 XXI Century Laboratory, Moscow; 3 Children’s City Hospital No 2, Rostov-

on-Don; 4 Rostov State Medical University, Rostov-on-Don; 5 I.I.Mechnikov North-Western State Medical University, Sankt-

reduction of blood Na+, K+ and chlorine levels and increased Na+/K+, Mg++ and Ca++ ratios. Morning and evening concentra-

at 8.00 and 18.00 when TSH concentration was reduced. The percentage of patients unsatisfied with QL (based on the Diabetes

dynamics of plasma protein expression during Reamberin therapy are presented.

Key words: Reamberie, LADA 1.5 diabetes mellitus, mass-spectrometry, hormones, metabolism, electrolytes, quality of life

В настоящее время сахарный диабет (СД) является значимым приоритетом национальных систем здравоохранения всех стран мира. Этим заболеванием страдает 6% населения в мире. По прогнозам ВОЗ, к 2025 г. число больных СД в мире достигнет 333 млн человек . В связи с высокой распространенностью, хроническим течением, поражением органов-мишеней, ухудшением качества жизни (КЖ) пациентов ежегодные затраты на ведение больных СД составляют в России 7491,7 млн долларов. Среди больных СД 10—20% составляют больные СД 1-го типа . На СД 1-го типа в России приходится 10—15 % от общего числа больных диабетом, число больных СД 1-го типа в России составляет око-

ло 2 млн человек. Прогнозируемая продолжительность жизни больных СД 1-го типа уменьшается на треть .

Исследования в области клинической фармакологии в диабетологии сегодня связаны с новейшими открытиями в области генома, транскриптома и протеома СД 1-го типа как основы для развития персонализированной терапии. Эти открытия стали возможными благодаря появлению инновационных технологий анализа биологических образцов организма человека, позволяющих выявить биомаркеры и молекулярные паттерны патогенеза СД 1-го типа, а также оценить индивидуальные фармакологические эффекты лекарственных средств на молекулярном уровне у каждого конкретного больного СД 1-го

Таблица 1. Клинико-анамнестическая характеристика больных, включенных в исследование

Показатель Целевая популяция (выборка)

Пол, мужчины/женщины 35/28

Возраст, годы:

до 25 лет 5

до 35 лет 39

до 55 лет 19

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Масса тела, кг 68,2 ± 0,8

Индекс массы тела, кг/см2 25,5 ± 0,1

Рост, см 169,3 ± 0,3

Длительность диабета, годы 6,8 ± 0,3

Длительность приема инсулина, годы 3,9 ± 0,1

Сроки возникновения потребности в инсулине, годы 2,4 ± 0,1

Диабетическая нефропатия: 63

стадия гиперфункции почек (I стадия) 23

стадия начальных структурных изменений (II стадия) 15

стадия начинающейся диабетической нефропатии (III стадия) 15

стадия выраженной диабетической нефропатии (IV стадия) 10

Диабетическая невропатия 28

Сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые осложнения:

артериальная гипертензия 45

ишемическая болезнь сердца 18

диабетическая ретинопатия 26

микроангиопатия нижних конечностей 7

типа. В основе структурных изменений сосудов и ткани почек, сердца, головного мозга при СД 1-го типа лежат энергодефицит, нарушение ресинтеза белка, фосфоли-пидов, активация свободнорадикального окисления. Современные клинические руководства и международные рекомендации не уделяют достаточного внимания новым методам лечения СД 1-го типа, позволяющим эффективно воздействовать на метаболические процессы в стадии декомпенсации. Анализ последствий назначения лекарств метаболической направленности действий в условиях декомпенсации СД 1-го типа актуален в связи с применением их в том числе при специфических типах СД, включая тип LADA 1.5 (Latent Autoimmune Diabetes in Adults). Сегодня на фармацевтическом рынке России представлено большое количество средств метаболической направленности действия. Основной проблемой при применении их в клинике является отсутствие доказательных режимов дозирования при конкретной патологии и у конкретного пациента.

Целью работы являлась разработка персонализированных режимов терапии инфузионной средой с метаболической направленностью действия — 1,5% раствором реамберина для инфузий (состав: активное вещество — смешанная натрий N-метилглутаминовая соль янтарной кислоты, электролиты в оптимальных для солевого кровезаменителя концентрациях, ООО Научно-технологическая фармацевтическая фирма «Полисан», Россия) у больных СД типа LADA 1.5 в стадии декомпенсации на основе единой технологической платформы для оценки регуляции и функционирования метаболических шун-

тов, связанных с продукцией и трансформацией янтарной кислоты.

Материал и методы

Исследование являлось пострегистрационным проспективным с параллельным дизайном и проводилось в соответствии с Правилами проведения качественных клинических испытаний (GCP) — ОСТ N° 42-511—99 от 29.12.98, Положением о порядке проведения экспертизы эффективности и безопасности лекарственных средств от 04.11.99 № 291-22/81, Приказом от 24.03.2000 № 103 «О порядке принятия решения о проведении клинических исследований лекарственных средств». Исследование выполнено в соответствии с принципами Хельсинкской декларации (Токио /Венеция /Гонконг /Вашингтон /Эдинбург /Сеул, 1964—2008 гг.).

В исследование были включены (0-й день исследования) 63 больных СД типа LADA 1.5 в стадии декомпенсации, согласно клинико-анамнестической характеристике, представленной в табл. 1. Критерии диагноза СД соответствовали предложенным ВОЗ/МФД (2006). Контрольную группу составили 27 пациентов, получавших инсулинотерапию в интенсифицированном режиме (ИИ), исследуемую группу — 36 пациентов, получавших ИИ и реамберин (200 мл 1,5% раствора внутривенно ка-пельно со скоростью 60 капель в минуту в 17 ч, 1 раз в 2 сут, — 10 внутривенных введений. У больных СД типа LADA 1.5 длительность заболевания к моменту появления потребности в инсулине составляла 3—4 года. В стадии декомпенсации больные получали ИИ: инсулин короткого действия (хумулин R, «Eli Lilly», США) и инсулин продленного действия дважды в день (хумулин H, «Eli Lilly», США). Дозу инсулина короткого действия определяли из расчета 1 ЕД на каждые 1,7 ммоль/л пост-прандиальной гликемии, превышающие 7,8 ммоль/л. Инсулин средней продолжительности действия назначали в начальной дозе из расчета 0,2—0,5 ЕД на 1 кг массы тела, дозу корригировали по уровню гликемии натощак 1 ЕД инсулина на каждые 1,1 ммоль/л, превышающие 7,7 ммоль/л. Конечной точкой исследования являлись критерии компенсации СД, которые оценивали через 30 дней терапии .

Для оценки влияния реамберина на фоне ИИ на глю-кодинамику у больных определяли содержание глюкозы натощак и в 9, 13, 17 ч (гликемический профиль больного). Динамику уровня гликозилированного гемоглобина (HbA1o), креатинина, натрия (Na+), калия (K+), кальция (Ca2+), магния (Mg2+), хлора (Cl-) в сыворотке крови, степень протеинурии и уровень креатинина в моче оценивали на автоматическом анализаторе Olympus AU640 («Olympus Софогайоп», Япония). Применяли методику S. Marshall в оценке коэффициента альбумин/креатинин мочи. Концентрации адренокортикотропного гормона (АКТГ), кортизола, иммунореактивного инсулина (ИРИ), тиреотропного гормона (ТТГ), тироксина (Т4), трийодти-ронина (Т) определяли на автоматическом анализаторе ADVIA CENTAUR («Bayer Diagnostics», Германия). Метод выявления межмолекулярных взаимодействий в плазме крови больного СД реализован на основе MALDI-TOF-TOF-масс-спектрометрии (прибор Ultraflex II, «Bruker», США), которая позволила выявить основной белковый паттерн плазмы крови и его динамику на фоне ИИ и реам-берина. Разделение белков плазмы крови пациентов производили с помощью стандартных наборов, включающих 3 вида хроматографического разделения (MB-HIC C8 Kit, MB-IMAC Cu, MB-Wax Kit производства Bruker, США). Условием включения белка-маркера в диагностический профиль являлся показатель «покрытия сиквенса» при анализе масс-спектрограмм, который составил более 15%. Чувствительность метода обнаружения белков в биологической жидкости и ткани MALDI-TOF-TOF-MS

составляет l нг/мл. Исследование механизмов функционирования молекул плазмы крови больных СД типа LADA l.5 на фоне введения ИИ и реамберина выполняли в интегрированных базах данных: InterPro, Entrez, SWISS-PROT, OWL, NRDB, PROSITE, PRINTS, PDB. Данные о взаимодействиях и функциональных особенностях белков получены с помощью компьютерных программ STRING S.l, STITCH .

КЖ пациентов оценивали по опроснику the Diabetes Quality of Life (низкий балл — дискомфорт и беспокойство, высокий — удовлетворительное КЖ) .

Статистическую обработку материала исследования проводили на персональном IBM-совместимом компьютере с процессором Pentium IV c использованием пакета статистических программ Statistica У.О. Определяли среднюю величину (М), стандартную ошибку средней (SEM), доверительный интервал. C целью проверки гипотез применяли методы, основанные на сравнении с распределением Стью-дента: двухвыборочный /-критерий для зависимых выборок и непараметрический статистический ^-критерий Уитни. Значимое различие между показателями составило 5%.

Результаты и обсуждение

Применение реамберина приводило к достоверному снижению среднесуточного, максимального и минимального уровней глюкозы, НЬА1с в крови больных СД типа LADA l.5 при отсутствии достоверных изменений минимального уровня глюкозы и уровня HbA^ в крови пациентов контрольной группы (табл. 2).

В контрольной и исследуемой группах больных СД типа LADA l.5 обнаружены микро- и макроальбуминурия, протеинурия, уровень креатинина сыворотки крови находился на верхней границе нормальных значений. Применение реамберина сопровождалось достоверным уменьшением выраженности протеинурии при статистически значимом снижении концентрации креа-тинина в сыворотке крови в пределах нормальных значений по сравнению с контрольной группой. В контрольной группе выявлено увеличение коэффициента альбуминурия/креатинин мочи более lO мг/ммоль. В группе больных, принимавших реамберин, зарегистрировано достоверное устранение микроальбуминурии со снижением коэффициента альбумин/креатинин мочи (табл.З).

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

В контрольной группе отмечено достоверное уменьшение концентрации ионов Na+, Cl- в сыворотке крови при увеличении содержания ионов Ca2+ и отношения Na+/K+. В группе пациентов, получавших ИИ и реамберин, отмечалось достоверное и более выраженное уменьшение содержания ионов Na+, К+ и Cl- в сыворотке крови при увеличении соотношения Na+/K+, Mg2+ и Ca2+ в сыворотке крови (см. табл. З).

Анализ результатов исследования

Таблица 2. Динамика показателей гликемии и НЬА1с в крови больных СД типа LADA 1.5 исследуемой и контрольной групп (M ± m)

Показатель Контрольная группа (n = 27) Исследуемая группа (n = 36)

0-й день через 1 мес 0-й день через 1 мес

Глюкоза плазмы, ммоль/л:

среднесуточный уровень 9,3 ± 1,9 6,5 ± 0,6 1)*2)* 9,9 ± 0,4 4,6 ± 0,4 1)***2)***з)**4)**

максимальный уровень 13,5 ± 0,9 10,2 ± 0,8 1)*2)* 14,1 ± 1,5 8,5 ± 0,5 1)***2)***з)*4)*

минимальный уровень 4,6 ± 0,4 4,6 ± 0,3 1)’2)’ 4,9 ± 0,7 3,2 ± 0,3 1)*2)*3)**4)**

ИЬД, , % 1с’ 10,3 ± 0,7 9,3 ± 0,3 1)’2)’ 10,2 ± 0,4 8,1 ± 0,3 1)***2)***з)**4)*

Примечание. Здесь и в табл. 3 и 4: ‘ — различия недостоверны; * — р < 0,05; ** — р < 0,01; *** — р < 0,001. 1) — вероятность по f-критерию Стьюдента по показателям между группами пациентов контрольной группы (КГ) в 0-й день исследования/ КГ через 1 мес исследования, исследуемая группа в 0-й день исследования/исследуемая группа через 1 мес исследования; 2) — вероятность по U-критерию Манна— Уитни по показателям в КГ в 0-й день исследования и через 1 мес исследования, исследуемая группа в 0-й день исследования/исследуемая группа через 1 мес; 3) — вероятность по f-критерию Стьюдента по показателям между группами пациентов КГ через 1 мес исследования/исследуемая группа через 1 мес исследования; 4) — вероятность по U-критерию Манна—Уитни по показателям между группами пациентов КГ через 1 мес исследования/исследуемая группа через 1 мес исследования.

содержания гормонов гипофизарно-надпочечниковой оси, оси гипофиз—щитовидная железа и инсулина в течение суток в состоянии покоя, а также АКТГ у больных СД обнаружил, что утренние уровни этих гормонов значительно выше, чем вечерние, за исключением ТТГ. Сравнительный анализ содержания гормонов в крови пациентов контрольной группы показал следующие закономерности суточного содержания гормонов в крови: выявлено достоверное снижение утренней и вечерней концентрации АКТГ при увеличении содержания кор-тизола в 8 и 18 ч, значимое снижение уровня ИРИ, ось гипофиз—щитовидная железа отреагировала достоверным увеличением утренних и вечерних показателей Т3 и Т4 при уменьшении уровня ТТГ в 8 и 18 ч. Добавление

ТаблицаЗ. Динамика показателей протеинурии, уровня креатинина, электролитного профиля крови и коэффициента альбумин/креатинин мочи у больных СД типа LADA 1.5 исследуемой и контрольной групп (M ± SEM)

Показатель Контрольная группа (n = 27) Исследуемая группа (n = 36)

0-й день через 1 мес 0-й день через 1 мес

Креатинин, мкмоль/л 103,5 ± 8,6 96,7 ± 3,7 1)’2)’ 106,4 ± 4,6 72,3 ± 3,0 1)***2)***з)***4)***

Протеинурия, г/сут 1,6 ± 0,1 1,5 ± 0,1 1)’2)’ 1,6 ± 0,1 0,4 ± 0,2 1)***2)***з)***4)***

Альбумин/креа-тинин мочи, мг/ ммоль 12,4 ± 0,3 12,1 ± 0,2 1)’2)’ 12,1 ± 0,2 4,7 ± 0,1 1)***2)***з)***4)***

Na+, ммоль/л 155,7 ± 2,3 147,9 ± 3,8 1)*2)* 154,9 ± 2,5 139,8 ± 3,5 1)***2)***з)**4)**

К+, ммоль/л 5,0 ± 0,4 4,5 ± 0,2 1)’2)’ 5,0 ± 0,3 3,9 ± 0,3 1)***2)***з)*4)*

Na+/K+ 29,2 ± 1,2 32,5 ± 1,4 1)*2)* 29,7 ± 1,9 35,7 ± 1,4 1)***2)***з)*4)*

Mg2+, мкмоль/л 0,5 ± 0,05 0,5 ± 0,1 1)’2)’ 0,5 ± 0,05 0,8 ± 0,04 1)***2)***з)**4)**

С1-, ммоль/л 107,8 ± 2,7 98,2 ± 3,7 1)*2)* 106,3 ± 2,6 91,3 ± 2,9 1)***2)***з)*4)*

Ca2+, ммоль/л 2,2 ± 0,04 2,5 ± 0,05 1)*2)* 2,3 ± 0,04 2,6 ± 0,07 1)**2)**3)*4)*

Таблица 4. Динамика утренних и вечерних показателей гормонального профиля больных СД типа LADA 1.5 исследуемой и контрольной групп (M ± SEM)

Показатель Контрольная группа (n = 27) Исследуемая группа (n = 36)

0-й день через 1 мес 0-й день через 1 мес

АКТГ, нмоль/л:

8 ч 57,9 ± 3,4 39,6 ± 3,4 1)***2)*** 55,8 ± 1,9 30,4 ± 3,2 1)***2)***3)**4)**

18 ч 27,3 ± 2,4 21,8 ± 2,4 1)***2)*** 28,1 ± 1,9 17,2 ± 1,7 1)***2)***3)*4)*

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Кортизол, нмоль/л:

8 ч 597,7 ± 11,8 688,1 ± 11,1 1)***2)*** 602,5 ± 12,8 655,1 ± 11,5 1)***2)*** 3)**4)**

18 ч 591,1 ± 16,3 672,0 ± 10,2 1)***2)*** 597,8 ± 13,7 645,8 ± 11,3 1)***2)***3)*4)*

ИРИ, мкЕД/мл:

8 ч 32,1 ± 3,4 23,2 ± 1,9 1)***2)*** 31,6 ± 2,9 17,1 ± 1,7 1)***2)***3)*4)*

18 ч 29,1 ± 2,7 21,3 ± 1,7 1)***2)*** 28,7 ± 2,6 16,1 ± 1,7 1)***2)***3)*4)*

Т3, нмоль/л:

8 ч 1,4 ± 0,02 1,5 ± 0,01 1)**2)** 1,4 ± 0,01 1,7 ± 0,01 1)***2)***3)***4)***

18 ч 1,3 ± 0,01 1,4 ± 0,07 1)***2)*** 1,3 ± 0,01 1,6 ± 0,09 1)***2)***3)***4)***

Т4, нмоль/л:

8 ч 86,2 ± 1,9 104,4 ± 7,6 1)***2)*** 85,6 ± 2,5 132,5 ± 6,9 1)***2)***3)***4)***

18 ч 76,7 ± 3,1 88,7 ± 4,2 1)**2)** 76,4 ± 2,3 107,3 ± 5,9 1)***2)***3)***4)***

ТТГ, мЕД/л:

8 ч 5,8 ± 0,5 4,9 ± 0,2 1)**2)** 5,8 ± 0,5 4,4 ± 0,2 1)***2)***3)*4)*

18 ч 6,1 ± 0,2 5,3 ± 0,1 1)**2)** 5,9 ± 0,1 5,6 ± 0,1 1)*2)*3)**4)**

реамберина сопровождалось выраженными статистически значимыми изменениями всех гормональных показателей. Отмечено сужение диапазона колебаний показателей гормонального профиля в течение суток (табл. 4).

Анализ результатов MALDI-TOF-масс-спектрометрии пептидов плазмы в контрольной и исследуемой группах выявил динамику количественной идентификации белков — маркеров возникновения и прогрес-сирования заболевания на фоне ИИ и введения реамберина (рис. 1, 2). Качественный состав белков плазмы крови в контрольной группе совпадал с таковым в исследуемой группе по пунктам 1—11. Динамика количества пациентов контрольной и исследуемой групп с экспрессией характерного протеомного профиля плазмы крови на фоне ИИ и введения реамберина представлена в табл. 5.

В контрольной и исследуемой группах пациентов в 0-й день исследования зарегистрировано преобладание пациентов с неудовлетворительным КЖ по опроснику the Diabetes Quality of Life (45,2 и 46,5% соответственно). Применение ИИ в контрольной группе сопровождалось достоверным увеличением количества пациентов с удовлетворительным КЖ по сравнению с исходными значениями показателя (64,6%; p < 0,05). В группе больных, принимавших реамберин, значительно уменьшался процент лиц с неудовлетворительным КЖ и увеличивалось количество пациентов с удовлетворительным КЖ по шкале the Diabetes Quality of Life по сравнению с таковым в контрольной группе (12,9 и 69,8% соответственно; p < 0,001).

Обнаружен высокий терапевтический эффект янтарной кислоты (1,5% раствор реамберина для инфу-зий, производство ООО НТФФ «По-лисан»), связанный с обменно-моди-фицирующим и антиоксидантным действием вещества. При терапии реамберином, вероятно, увеличивается чувствительность инсулиновых рецепторов к инсулину и уменьшается гипергликемия, что устраняет механизмы активации окислительного стресса. Увеличение чувствительности к экзогенному инсулину может быть связано с положительным действием сукцината на оксигенацию внутриклеточной среды, стабилизацию структуры и функции митохондрий, ионный обмен в клетке, о чем косвенно свидетельствуют внеклеточные изменения Na+/K+, Са2+, Cl-, Mg2+. Вероятной мишенью представляются глюкокортикоидные рецепторы типов II и III, посредством которых снижается уровень активности

Таблица 5. Динамика профиля белков — маркеров СД типа LADA 1.5 в плазме крови больных контрольной и исследуемой групп

№ Белок-маркер Контрольная группа (n = 27) Л, % Исследуемая группа (n = 36) Л, %

0-й день через 1 мес 0-й день через 1 мес

1 Рецептор типа 1 к сукцинату 19 23 21 18 29 61,1

2 Гепатоклеточный ядерный фактор 4 Y 27 25 -7,4 34 25 -26,4

3 Рианодиновый рецептор 3 24 21 12,5 28 16 42,8

4 Эндотелиальная липаза 27 24 -11 36 30 -16,7

5 Гликогенсинтаза печени 7 13 86 22 32 45

6 Фактор свертывания V 24 22 -8,3 32 20 -38

7 Фактор 1-промоутер инсулина 6 10 66,7 5 9 80

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

8 Гексокиназа 4, МОРУ 2 10 16 60 11 20 82

9 Фактор роста фибробластов 10 13 22 69 15 27 80

10 Интерферон ш-1 12 10 -16,7 14 7 -50

11 Карбоксипептидаза Ъ 25 20 -20 32 25 -22

Примечание. Д% — прирост количества пациентов с высокой интенсивностью экспрессии белка — маркера СД типа LADA 1.5 в контрольной и исследуемой группах по сравнению с показателями на момент включения в исследование (0-й день).

Са2+-кальмодулинзависимой NO (оксид азота)-синтазы с восстановлением физиологического уровня NO. Механизмами реализации кардио- и вазопротективного эффекта реамберина у больных СД типа LADA 1.5 являются угнетение активности гликозилирования, перок-сидации белков и радикала NO; влияние на Р-окисление жирных кислот, окислительное фосфорилирование глю -козы в миокарде, синтез АТФ, синтез коллагена в сердце; опосредованное изменение уровня нейроэндокрин-ной регуляции (инсулин, кортизол, Т3).

Достоверное снижение концентрации HbA1c у больных СД на фоне приема реамберина может свидетельствовать о снижении образования продуктов неферментативного гли-козилирования белков: оснований Шиффа (обратимых), слабообратимых (продуктов Амадори) и необратимых конечных продуктов гли-козилирования. На уровне нефро-цита, вероятно, возникает явление адаптационного резерва: снижение активности глутаматдегидрогена-зы, что может быть вызвано увеличением содержания NAD-H2 (никотинамидадениндинуклеотид восстановленный) в результате торможения активности ферментов NAD-Н-дегидрогеназы и цитохро-моксидазы в митохондриях почек. Другим следствием обращения этой реакции является генерирование окисленного NAD, наличие которого обеспечивает возможность катализа дегидрирования субстратов. На уровне нефроцита происходит убывание глутамата в цикле Робертса, что способствует предохранению сукцинатдегидрогеназы от инги-бирующего действия оксалацетата и обеспечивает высокий уровень энергопродукции в клетке .

Механизмы реализации психокорригирующего эффекта реамберина, лежащего в основе улучшения КЖ, могут быть связаны с основными путями синтеза у-аминомасляной кислоты с учетом эффекта компарт-ментализации метаболизма глутамата, глутамина и у-аминомасляной кислоты. Возможна активация у-глу-тамильного цикла. Представляется возможным влияние реамберина на активность окислительного декарбо-ксилирования а-кетоглутарата с образованием сукци-нил-КоА.

Ключевым механизмом действия реамберина является активация рецептора типа 1 к сукцинату, которая запуска-

Рис. 3. Схема межмолекулярных взаимодействий белка-рецептора 1 к сукцинату.

SUCNR1 — рецептор 1 к сукцинату; LY6G6F — комплекс лим-фоцитарных антигенов 6; LrRC32 — лейцинсодержащий белок 32; C6orf25 — белок G6b, ингибирует агрегацию тромбоцитов; REN — ренин; MKS1 — белок синдрома Меккеля типа 1; LAT2 — активатор Т-клеточного звена иммунитета.

ет антиоксидантный, антиагрегационный, антигипертен-зивный, иммуномодулирующий эффекты (рис. 3). Уменьшение экспрессии интерферона а>-1 в плазме крови пациентов, наиболее выраженное на фоне приема реамберина, отражает снижение активности Jak (Janus-kinase)-STAT (Signal Transducers and Activators of Transcription protein)-сигнального пути в клетке и формирование иммунного ответа на пакреатогенную вирусную инфекцию, увеличение роста и пролиферации миоцитов стенки сосудов у больных СД. Снижение экспрессии карбоксипептидазы Z и увеличение экспрессии фактора 1 — промоутера инсулина под влиянием реамберина сопровождается снижением интенсивности аутоиммунного процесса и активацией высвобождения инсулина, глюкокиназы, генетической транскрипции транспортера глюкозы типа 2, усилением пролиферации панкреатического эпителия. Уменьшение интенсивности экспрессии фактора свертывания V и эн-дотелиальной липазы отражает наличие у реамберина антикоагулянтной и гиполипидемической активности.

Заключение

В исследовании продемонстрирована необходимость разработки стратегии оптимизации режимов метаболической биорегуляции на примере одной нозологической формы (сахарный диабет типа LAD A 1.5) на основе комплексной системы анализа фармакодинамических эффектов 1,5% раствора реамберина для инфузий. Молекулярный анализ эффективности и безопасности применения средств метаболической направленности действия при сахарном диабете 1-го типа является основой для разработки персонализированной терапии.

Сведения об авторах:

Сарвилина Ирина Владиславовна — д-р мед. наук, клин. фармаколог, генеральный дир. мед. центра; e-mail: isarvilina@mail.ru Пятницкая Светлана Алексеевна — главврач Дегтярева Елена Николаевна — мед. генетик

Романцов Михаил Григорьевич — д-р мед. наук, проф. каф. педиатрии с курсом детской кардиологии

ЛИТЕРАТУРА

2. Дедов И. И., Сунцов Ю. И., Кудрякова С. В., Рыжкова С. Г.

Эпидемиология инсулинзависимого сахарного диабета. Кардиология 1998; 3: 47—55.

3. Шестакова М. В., Сунцов Ю. И., Дедов И. И. Диабетическая нефропатия: состояние проблемы в мире и в России. Сах. диабет 2001; 3: 2—4.

Показания к применению капельницы диабетикам

Показания к применению капельницы при сахарном диабете следующие:

  1. Диабетическая кома при высоком уровне сахара, который невозможно устранить стандартными препаратами.
  2. Гиперсмолярная кома.
  3. Гипогликемическая кома — резкое понижение сахара в крови до критического уровня.
  4. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у диабетиков.
  5. Проведение хирургических вмешательств — для контроля уровня глюкозы в крови в процессе операции.
  6. Кетоацидоз — тяжелое осложнение при сахарном диабете, при котором почки не успевают, выводит кетон из организма и в итоге диабетик может впасть в кому.
  7. Нейропатия — поражение нервов и нервных стволов. Встречается у диабетиков чаще всего в районе нижних конечностей, в ступнях.
  8. Ангиопатия — сосудистое поражение, которое часто встречается у людей с диабетом.

Капельницы при диабете могут ставить как периодически в виде профилактики, так и в срочном порядке при критическом состоянии.

Капельница для профилактики используется для очищения организма от шлаков и токсинов, в качестве восстановления водного и кислотно-щелочного баланса, а также для улучшения микроциркуляции крови во всех сосудах и мелких капиллярах.

Противопоказания к процедуре

Несмотря на всю пользу, у капельниц есть и противопоказания. Прежде всего, они основаны на противопоказаниях препаратов, которые вводятся капельно пациенту. Но есть и общие противопоказания:

  1. Анурия (состояние, когда моча не поступает в мочевой пузырь).
  2. Острые и хронические болезни печени и почек.
  3. Острый инфаркт миокарда.
  4. Отек легких.
  5. Сильная отечность.
  6. Беременность и кормление грудью.
  7. Повышенная чувствительность или непереносимость тех лекарственных средств, которые входят в раствор.
  8. Декомпенсированная сердечная недостаточность.

Капельницы при сахарном диабете противопоказаны при болезни почек

При гипогликемии запрещено колоть инсулин в любом виде, в противном случае это может привести к гибели пациента.

В настоящее время количество больных сахарным диабетом на всем земной шаре составляет около 100 млн человек. То есть, около 1,3% от общего числа людей. Правда, с возрастом процент заболевших увеличивается – достигая пика после 50-60 лет. В этом возрасте обычно возникает диабет 2-го типа – связанный не с абсолютной недостаточностью выработки инсулина поджелудочной железой, а с ослаблением его воздействия на обмен глюкозы. Поэтому он и лечится, как минимум, на первом этапе, назначением специальных сахароснижающих таблеток. Однако до 40 лет (это обычно пятая часть всех больных) может возникнуть и диабет 1-го типа, с инсулиновой недостаточностью – для лечения которого жизненно необходимы уколы инсулина.

Впрочем, в данной статье мы не будем подробно рассказывать о механизмах развития данного заболевания, способах его лечения, а также о всех возможных осложнениях. Остановимся лишь на одних из самых главных – сосудистых. Ведь именно они определяют большинство негативных эффектов сахарного диабета на практически все органы и системы организма.

То есть, конечно, нарушение обмена глюкозы бьет по человеческим клеткам и напрямую. Ведь без инсулина глюкоза не может нормально окислиться с помощью кислорода, большая ее часть вынуждена метаболизироваться без живительного газа, в так называемом «анаэробном» пути. Который мало того, что дает в разы меньше энергии, чем при пути «аэробном», с кислородом – так еще и закисляет ткани выделяемой молочной кислотой. Кислота эта, например, обильно выделяется при запредельных физических нагрузках в мышцах – что и вызывает «крепатуру», неприятные боли при любой физической нагрузке. Но от крепатуры можно избавиться либо тренировкой, либо отказом от перенапряжения. А при нелеченном диабете от молочной кислоты избавиться гораздо труднее.

Сосуды – всему голова

Однако хроническому отравлению клеток организма молочной кислотой способствует еще один фактор – ухудшение работы сосудов. Ведь их стенки образованы тоже клетками, которые тоже страдают от плохо утилизируемой глюкозы. Соответственно, в артериях и капиллярах развиваются изменения, сходные с таковыми при атеросклерозе. Да, собственно, диабетические ангиопатии чаще всего и являются непосредственным фоном для раннего и декомпенсированного атеросклероза. Сосудистые стенки при этом утрачивают эластичность, становятся жесткими («ригидными»), сам сосудистый просвет сужается. Это приводит к повышению артериального давления, и к еще большему ухудшению кровоснабжения тканей, и их кислородному голоданию. Что еще больше уменьшает шансы для нормального, кислородного пути превращения глюкозы за счет остатков инсулина (или его введения извне) – и способствует патологии самых разных органов.

Так, если страдают сосуды мозга – развивается «энцефалопатия» с головными болями, головокружением, снижением памяти, шаткостью при ходьбе и проч. Сосуды глаза – диабетическая ретинопатия, нередко приводящая к слепоте. Сосуды почек – почечная недостаточность, учащение воспалительных заболевания (вроде пиелонефрита) и, опять же, повышение артериального давления из-за нарушения нормального функционирования так называемой «ренин-ангиотезнзиновой системы», «базирующейся» как раз в почках.

Когда начинают «ползать мурашки»

Впрочем, об указанной патологии больной обычно узнает от врача, после обследования и анализов. А вот если начинают страдать сосуды конечностей – заподозрить неладное может и сам. Ухудшение кровоснабжения рук и ног сопровождается их зябкостью, снижением оволосения, истончением кожи, которая приобретает бледноватый оттенок. На поздних стадиях питание кожи может нарушиться настолько – что возникают трофические язвы, плохо поддающиеся лечению даже таким ранозаживляющим средствам, как облепиховое масло.

Заодно из-за кислородного голодания поражаются и нервы – с возникновением диабетической полинейропатии. В легких случаях она ограничивается лишь чувством ползания мурашек, онемением (как будто на больного одели мокрые варежки или чулки), потом присоединяются боли, часто просто невыносимые.

Наконец, в самых тяжелых случаях кровоснабжение может нарушиться настолько – что ткани конечностей начинают погибать, вплоть до развития из омертвения, некроза, гангрены. В этом случае помогает уже лишь ампутация…

Лечение диабета: тканевый обмен

Как же защититься от столь грозных осложнений диабета? В первую очередь, конечно, необходима стабилизация уровня глюкозы в крови – а также помощь в ее усвоении клеткам организма. При диабете 1-го типа – это уколы инсулина, при втором – препараты, которые стимулируют его выработку поджелудочной железой, а также восстанавливают чувствительность организма к инсулину. Впрочем, при неэффективности указанного лечения назначать инсулин приходится и при 2-м типе диабета – добиваясь нужного эффекта за счет избыточной концентрации важного гормона.

Кроме того, необходимо улучшать клеточный обмен – в зависимости от того или иного пораженного органа. При энцефалопатии назначают ноотропные средства, вроде пирацетама, средства, улучшающие мозговое кровообращение – на манер циннаризина. Если страдает сердце – больше показаны препараты, типа рибоксина или тиотриазолина. Некоторые лекарства, вроде милдроната и таурина (того самого, что в «энергетических напитках») универсально хорошо действуют и на мозг, и на сердце. А также – и на глаза, отчего и занимают заслуженное место в лечении диабетической ретинопатии.

Универсальным эффектом на все без исключения органы обладают витамины – особенно, группы В. Ныне особенно популярны такие витаминные комплексы, содержащие ударные дозы витаминов В1, В6, В12 – как «Нервиплекс», «Мильгамма», «Нейрорубин» и т.д. – как в ампулах (для кратковременных курсов иньекций), так и в таблетках для приема в течении нескольких месяцев, уже в меньшей дозе. Впрочем, для этого ничуть не хуже годится и старый добрый «Декамевит», содержащий в каждом драже порой 10-кратную суточную дозу десяти главных витаминов.

Последнее время сосудистые осложнения сахарного диабета очень успешно лечат липоевой кислотой. Она выпускается и у нас, и за рубежом, например, под названием «Берлитион». В тяжелых случаях ее вводят даже внутривенно капельно – правда, первый раз — с осторожностью, так как такой способ введения иногда вызывает аллергические реакции. К счастью, при приеме капсул эти побочные эффекты крайне редки – а вот положительные – вполне на уровне. В целом механизм улучшения липоевой кислотой тканевого обмена сходен с вышеупомянутыми витаминами группы В.

Лечение диабета: сосудистая терапия

Тем не менее, стоит заметить, что все вышеуказанные средства «сосудистыми препаратами» в собственном смысле слова не являются. Да, они могут улучшить кровоснабжение органов за счет, в том числе, и положительного влияния на клетки стенок сосудов – но не более того. А сосудистыми лекарствами являются те, которые сосуды расширяют. Ну, или улучшают кровоснабжение другим путем – например, уменьшая вязкость крови, как дипиридамол. И, тем самым, увеличивают количество поступающих эритроцитов (а с ними – и кислорода) к органам и тканям.

Средств с таким эффектом тоже насчитывается немало. Это и вещества, расслабляющие мышцы сосудов напрямую (как папаверин и но-шпа), и витамин РР, и «антагонисты кальция», используемые в лечении болезней сердца.

Немало существует и комбинированных препаратов – вроде «никошпана», гибрида никотиновой кислоты и но-шпы, или «ксантинола никотината» — такого же гибрида «никотинки» — только с эуфиллином. Неплохим эффектом обладают внутривенные уколы того же эуфиллина и «капельницы» с тренталом, его близким «родственником».

Определенным эффектом на все сосуды обладают и специфические средства для улучшения мозгового кровообращения – винпоцетин (кавинтон) и циннаризин. Весьма достойными свойствами – причем, не только на расширение артерий, но и на тонсу вен при варикоза и тромбофлебите обладает гинкго билоба – еще один «мозговой» препарат из тропической пальмы.

Однако при всем многообразии этого арсенала, самостоятельным выбором конкретного препарата без консультации врача лучше не заниматься. Ведь сосудистые средства могут оказывать и заметные побочные эффекты. В первую очередь – это учащение ритма сердца, пытающегося компенсировать неизбежное при расширении сосудов снижение артериального давления. Если сердце относительно здоровое – это не страшно, но если больной и так страдает аритмией – то его ритм вполне может «сорваться».

В таких случаях можно назначить, скажем, верапамил – единственный антагонист кальция, который расширяя сосуды, тем не менее, урежает ритм сердца. Но при изначально редком пульсе он будет уже противопоказан – так как может замедлить его еще больше. В общем, правильный подбор нужного лекарства (как и большинстве других случаев) лучше доверить «профи».

Ну а больным диабетом желательно выполнять другие профилактические рекомендации по защите сосудов конечностей. Во-первых, это, конечно, необходимость держать ноги в тепле – и избегать переохлаждений, которые однозначно приводят к спазму сосудов. Во-вторых, больным из числа «прекрасного пола» надо забыть навсегда о ношении (регулярном, во всяком случае) тесной обуви – да еще на высоких каблуках. Она-то и у здоровых приводит к варикозу – а о диабетиках и говорить нечего, с их-то ангиопатиями. Для защиты рук необходимы перчатки зимой – и питательные кремы.

И, главное, надо помнить – что осложнения диабета развиваются далеко не сразу – и, обычно, лишь при наплевательском отношении к его лечению. А при отношении правильном больной этой патологией может прожить достаточно длинную жизнь с относительно нормальной трудоспособностью.

Подпишись на наш Telegram. Присылаем лишь «горящие» новости!

  • сердце
  • почки
  • сосуды мозга
  • сосуды сетчатки

Основными причинами высокой инвалидизации и смертности больных артериальной гипертензией с сопутствующим сахарным диабетом являются:

  • ИБС
  • острый инфаркт миокарда
  • нарушения мозгового кровообращения
  • терминальная почечная недостаточность

Сочетание АГ и сахарного диабета повышает риск развития ишемической болезни сердца, инсульта, почечной недостаточности в 2-3 раза. Поэтому крайне важно рано распознавать и диагностировать как артериальную гипертензию, так и сахарный диабет, для того, чтобы вовремя назначить соответствующее лечение и остановить развитие тяжелых сосудистых осложнений.

В основе патогенеза многих форм артериальной гипертонии лежит инсулинорезистентность — нарушение реакции организма на эндогенный или экзогенный инсулин. В результате снижается потребление глюкозы периферическими тканями. Данное состояние чаще возникает у лиц с избыточной массой тела и может явно себя не проявлять до наступления метаболических нарушений. При превышении ИМТ (идеальной массы тела) на 35-40% чувствительность к инсулину снижается на 40% . На ионном уровне инсулин оказывает воздействие на поступление кальция и натрия внутрь клетки, которые влияют на сократимость гладкомышечных волокон сосудов. В результате уменьшения чувствительности к инсулину увеличивается приток кальция в клетку и повышается напряжение гладкомышечных клеток. У таких пациентов снижается реакция коронарных артерий на физиологические раздражители (снижается способность к дилятации), что приводит к нарушению микроциркуляции.

В высоких концентрациях глюкоза оказывает прямое токсическое воздействие на эндотелий сосудов, что в свою очередь вызывает увеличение мышечного спазма, гиперплазию гладкомышечных волокон и приводит к развитию атеросклероза. Существует и обратная связь, согласно которой артериальная гипертензия ведет к появлению инсулинорезистентности. Основным в этом механизме является закрытие мелких капилляров и снижение кровотока в скелетных мышцах, что способствует уменьшению утилизации ими глюкозы, то есть инсулинорезистентности мышечной ткани.

Артериальная гипертензия является одним из факторов риска развития сахарного диабета 2-го типа и в сочетании с избыточной массой тела, нарушением липидного обмена, нарушением толерантности к углеводам может привести в 40 % случаев к этому заболеванию и в дальнейшем значительно повысить количество сердечно-сосудистых и почечных осложнений. Предотвратить развитие осложнений этих двух грозных заболеваний можно, если влиять на факторы риска и следовать рекомендациям по здоровому образу жизни: нормализация массы тела, ограничение потребления соли до 3 г/сут., отказ от курения, уделять внимание физическим упражнениям (быстрая ходьба — 30 мин в день, плавание — до 1 ч 3 раза в неделю), регулярное выполнение которых оказывает благоприятное воздействие на чувствительность к инсулину, уровень АД и липидный обмен. Однако следует учитывать, что чрезмерные физические нагрузки могут увеличить риск гипогликемии (понижение уровня сахара в крови), особенно в сочетании с приемом алкоголя.

В процессе лечения необходимо постоянно контролировать развитие обоих заболеваний и стремиться к достижению целевого уровня АД и уровня глюкозы крови, что позволяет значительно снизить риск развития осложнений. При сочетании сахарного диабета и АГ уровень целевого АД составляет менее 130/85 мм.рт.ст., уровень глюкозы крови (плазмы) 3,33-6,1ммоль/л.

Измерение артериального давления в кабинете у врача, часто дает повышенные показатели – это так называемая гипертония «белого халата», то есть кратковременное повышение артериального давления у пациента из-за переживаний по поводу визита к врачу. Контроль АД в домашних условиях способствует получению более реальных значений АД. Не стоит забывать о выборе прибора для самоконтроля. Ведущие специалисты рекомендуют использовать автоматические тонометры с современными технологиями, что гарантирует получение достоверного результата. Для контроля уровня глюкозы крови в домашних условиях идеальны портативные измерители – глюкометры, позволяющие получить быстро точный результат.

Необходимо помнить, что самоконтроль должен быть регулярным, его результаты необходимо заносить в специальный дневник и предоставлять своему лечащему врачу для контроля эффективности назначенного лечения.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *