Кома при циррозе

ЧЕЛОВЕК

Печеночная недостаточность и ее влияние на мозг

Кпючевыв слова:

печеночная энцефалопатия, цирроз печени, токсичность иона аммония

Согласно древнегреческим мифам, титан Прометей был жестоко наказан за помощь людям: каждый вечер в течение многих столетий к прикованному к скале герою прилетал орел Зевса, чтобы терзать его печень. К счастью, благодаря известному с древности чудесному свойству этого органа — регенерации, — печень Прометея к утру восстанавливалась. Но что случится, если клюв орла заменят вирусы или токсины, а место бессмертного божества займет обычный человек? Ответ на этот вопрос знал еще Гиппократ: цирроз и печеночная энцефалопатия — сначала апатия, сменяемая агрессией, спутанность сознания, мышечные судороги, кома и, наконец, смерть. Такая судьба ожидает в наши дни одного из нескольких тысяч людей…

еченочная энцефалопатия — это дисфункция мозга, целый «букет» нейропсихиатрических нарушений, которые возникают в ответ на острые или хронические поражения печени, когда этот орган утрачивает функции активного фильтра, способного нейтрализовать поступающие в кровь токсины, в первую очередь — ион аммония (NH4+).

Судя по письменным источникам, связь болезней печени и нарушений функций мозга впервые отметил знаменитый древнегреческий врач Гиппократ, живший 2,5 тыс. лет назад, хотя не исключено, что подобные явления задолго до этого были известны шумерам, древним египтянам и китайцам. Конечно, энцефалопатии мозга могут вызываться болезнями и других органов (например, почек), а также недостаточным кровообращением или прямой инфекцией мозга, но эти причины менее распространены.

Начало современным медико-биологическим исследованиям печеночных энцефалопатий было положено в конце XIX в. Последующие за ними 120 лет, отмеченные открытиями и заблуждениями, упорным трудом и невезеньем одних и удачей других, в какой-то мере напоминают вековую историю поиска европейцами морских путей в Индию.

Различают несколько стадий хронических печеночных энцефалопатий (Ferenci et al., 1999). На нулевой стадии заболевания клинических и психометрических признаков нет. На стадии минимальной печеночной энцефалопатии отмечаются небольшие изменения концентрации внимания и моторных функций мозга, обнаруживаемые только с помощью специальных тестов. Следующие стадии характеризуются спектром явно выраженных психических, поведенческих и двигательных нарушений. Сначала появляется забывчивость и рассеянность, бессонница или сонливость, дискоординация и утомляемость. Затем — апатия, летаргия, тремор рук, сбивчивая речь, эксцентричное поведение. За ними следует дезориентация во времени и пространстве, амнезия, приступы ярости, гиперрефлексия. И, наконец, потеря сознания, утрата рефлексов и кома

ДЫННИК Владимир Владимирович -кандидат физико-математических наук, ведущий научный сотрудник Института теоретической 7

и экспериментальной биофизики РАН (Пущино, Московская область).

Автор и соавтор 67 научных работ и 2 патентов

© В. В. Дынник, 2015

ЧЕЛОВЕК

От синдрома «мясной интоксикации» собак -к печеночной коме человека

Отсчет экспериментального изучения связей между заболеваниями печени и поражением мозга следует вести с 1877 г., когда образованнейший русский врач того времени Н. В. Экк, желая разгрузить печеночный кровоток, разработал хирургический метод создания путей оттока крови из воротной вены, несущей кровь от органов пищеварения в нижнюю полую вену, минуя печень. Однако из восьми прооперированных им собак семь погибли в течение нескольких дней после операции.

Спустя шесть лет эстафету Экка принял выдающийся русский ученый, будущий нобелевский лауреат И. П. Павлов, который работал во вновь открытом Императорском институте экспериментальной медицины в Санкт-Петербурге (на его оснащение и, в первую очередь, на оснащение лаборатории Павлова, А. Нобель

предоставил грант в 10 тыс. рублей — огромные деньги по тем временам!). В своей классической работе Павлов разработал обратный шунт, при котором, наоборот, весь системный кровоток из воротной и нижней полой вен направлялся в печень (Hahn et al, 1893). Таким образом, была создана первая экспериментальная модель естественного шунта печеночного кровотока, который возникает при циррозе печени и портальной гипертензии в качестве компенсаторного «обходного» кровообращения, поскольку при этой болезни разрушающаяся ткань печени не может уже пропускать необходимые объемы крови.

Оказалось, что прооперированные собаки не могут переносить пищу с высоким содержанием белков. Раздражительность, агрессивность, хлопающая и шатающаяся походка, блуждающий взгляд и слепота быстро сменялись ступором, судорогами, комой и гибелью животных. При отсутствии мяса (а следовательно, и избытка азота) в пище симптомы исчезали.

В норме кровь из воротной вены, собирающей кровь из желудочно-кишечного тракта, проходит через печень, где и «очищается» от токсинов. Далее кровь поступает в нижнюю полую вену и в итоге в сосуды головного мозга. Для исследования роли печени Н. В. Экк соединил воротную вену и нижнюю полую вену прямым шунтом, в результате чего «неочищенная» кровь поступала в мозг, минуя печень (а). И. П. Павлов разработал обратный шунт, при котором, наоборот, весь кровоток из воротной и нижней полой вен направляется в печень (б). Поскольку при обратном шунте на входе в печень возникает избыточное давление крови, это приводит к развитию компенсаторного шунтирующего кровотока, такого же, как при циррозе печени (в)

Первым, кто увидел связь ожирения внутренних органов, сердечно-сосудистых и печеночных заболеваний, был французский врач XIX в.

Р. Лаэннек (слева). А нашему знаменитому врачу И. П. Павлову (справа) удалось создать первую экспериментальную модель «обходного» кровообращения, возникающего при циррозе печени.

Nobel Media AB, 2015

ОСТРЫЕ И ХРОНИЧЕСКИЕ

Печеночные энцефалопатии классифицируются на острые и хронические в зависимости от типа печеночных нарушений, послуживших их причиной.

В основе хронических печеночных энцефалопатий чаще всего лежит прогрессирующий цирроз печени — необратимое замещение нормальной печеночной ткани фиброзной соединительной («рубцовой»). Кстати сказать, первым, кто увидел связь ожирения внутренних органов с развитием сердечно-сосудистых и печеночных заболеваний, был знаменитый французский врач и патологоанатом, изобретатель стетоскопа Р. Лаэннек. Он и ввел в 1819 г. сам термин цирроз (от греч. «желтый/оранжевый»), указывающий на изменение цвета печени в результате ее жирового перерождения.

Цирроз может развиться в результате ряда болезней: алкогольного или неалкогольного (при диабете 2-го типа) стеатогепатита (воспалительного процесса, вызванного жировым перерождением печени), вирусных гепатитов, аутоиммунных заболеваний. Срок жизни пациентов с прогрессирующим циррозом печени не превышает 3—6 лет. В России смертность от этих болезней составляет не менее 75—100 тыс. человек в год, хотя официальная статистика по ним не ведется.

Среди опаснейших осложнений цирроза — портальная гипертензия, синдром повышенного давления в системе воротной вены, вызванного нарушением кровотока, которая приводит к развитию желудочно-кишечных кровотечений, увеличению селезенки и т. д. И конечно, хронические печеночные энцефалопатии, которые отмечаются у 80 % таких пациентов. Проходя последовательные стадии развития болезни: гепатит-фиброз-цирроз, печень постепенно утрачивает функции активного фильтра. Избыток иона аммония и сопряженных с ним вторичных токсинов (жирных кислот,

провоспалительных цитокинов, нейростероидов и др.) воздействует на клетки мозга и других органов, приводя к развитию медленно текущего генерализованного заболевания, заканчивающегося неизбежной гибелью пациента. Острые печеночные энцефалопатии возникают, когда печень утрачивает свои функции активного фильтра за очень короткий промежуток времени, от нескольких часов до нескольких суток. Такая острая печеночная недостаточность может быть вызвана вирусными, токсическими или лекарственными поражениями печени, сопровождающимися ее жировым перерождением. В некоторых случаях причиной являются врожденные дефекты ферментов различных метаболических путей, вследствие чего в организме накапливаются токсичные метаболиты, способные вызвать дисфункцию печени.

Особое внимание заслуживают лекарственные поражения печени. Сегодня из более чем 12 тыс. лекарств, находящихся в мировом фармацевтическом обороте, около тысячи потенциально токсичны при передозировке и, что еще более опасно, в сочетании с другими повреждающими факторами. К таким веществам относятся антибиотики, интерфероны, антиконвульсанты, трициклические антидепрессанты, противовоспалительные препараты, нарко- 9 тические вещества и т. д.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Характерный пример — обычный аспирин, введенный в медицинскую практику в конце XIX в. и являющийся в настоящее время одним из двадцати наиболее востребованных препаратов. На фоне некоторых вирусных заболеваний прием аспирина может привести к быстрому микрокапельному ожирению клеток печени и других органов и тканей с развитием синдрома Рейе и других подобных заболеваний

ШШ

тжш

_ — T’j-Jgfe. Й

Токсины и NH/ -:

Алкоголизм

Вирусы

Химиотерапия

Здоровая печень

Ожирение печени

Ожирение

Стеатогепатит

Метаболический синдром

Сценарий развития патологических изменений, приводящих Л*

к печеночной энцефалопатии, может различаться. Печень может подвергаться «атаке» напрямую со стороны таких факторов, как вирусы, потребление алкоголя, лекарственных препаратов и др. — до последнего времени именно они считались основными в анамнезе. Однако сейчас установлено, что огромную роль в формировании цирроза печени может сыграть и ожирение, распространение которого в последние годы приняло эпидемический характер, а также сопутствующие ожирению диабет 2-го типа и гипертония. При этом до 80 % пациентов с циррозом печени имеют различные формы печеночных энцефалопатий

Фиброз

Диабет 2-го типа

Гипертония

Используя модель печеночного шунта Павлова, известный польский биохимик М. Ненски провел собственные исследования, выявившие ключевую роль накапливающихся количеств азота (иона аммония) в исследуемых процессах (Nencki & Zaleski, 1895). К концу 1890-х гг., когда стало понятно, что все наблюдаемые эффекты могут быть связаны с накапливающимся в крови ионом аммония, была опубликована итоговая совместная работа ученых относительно баланса азота в организме (Nencki et al, 1896). В ней было постулировано, что аммоний метаболизируется в печени до мочевины, и что нарушения этого процесса при шунтировании печеночного кровотока приводят к развитию дисфункции мозга.

Однако понадобилось еще свыше полувека исследований, чтобы синдром «мясной интоксикации» собак был недвусмысленно соотнесен с печеночной комой у человека, а нарушения метаболизма иона аммония при циррозе печени стали рассматриваться как основная причина дисфункции мозга (Burchi, 1927; Van Gulaert & Deviller, 1932, Sherlock et al, 1954).

Было установлено, что резкое увеличение концентрации иона аммония в крови может происходить при септическом шоке, остановке работы сердца, интенсивных физических нагрузках, вообще при кислородном голодании (Parnas et al, 1926; Nelson et al, 1953). Также обнаружилось, что энцефалопатии могут возникать у пациентов и в отсутствие цирроза, например, при скоротечном жировом перерождении печени (Brain et al, 1927; Mann et al, 1962; Reye et al, 1963).

Следуя поговорке о том, что «новое — это хорошо забытое старое», некоторые исследователи, знакомые с работами Павлова, для лечения пациентов с циррозом

Гистологические срезы печени лабораторных мышей демонстрируют все стадии острого токсического поражения печени, характеризующегося некрозом гепатоцитов, микрокапельным ожирением и прорастанием соединительной ткани: а — норма; б — острый токсический гепатит; в — хронический стеатогепатит (желтым цветом показаны скопления капель жира — липидов); г — фиброз (темные скопления)

печени стали использовать соли аммония или оперативным путем устанавливать прямой шунт печеночного кровотока. Естественно, все это неминуемо приводило к гибели пациентов. Применение метода проб и ошибок в лечении пациентов с циррозом и печеночными энцефалопатиями при отсутствии развернутых представлений о механизмах и генезе патологических процессов было вполне характерно для исследований первой половины XX в., и, как ни печально, послужило неизбежной платой за получение знаний.

Наконец, во второй половине XX в. были разработаны экспериментальные модели печеночных энцефалопатий на лабораторных животных, на которых стали 11 проводиться исследования механизмов токсического действия иона аммония и вторичных токсинов и поиска защитных терапевтических средств. В последней четверти прошлого столетия с появлением методов прижизненных клеточных исследований с использованием флуоресцентной микроскопии, а также методов иммунохимии и генной инженерии, фокус исследований сместился на субклеточный и молекулярный уровень.

ЧЕЛОВЕК

Отек мозга — в чем причины?

К настоящему времени опубликованы сотни тысяч работ, посвященных исследованиям механизмов патогенеза печеночных энцефалопатий и поискам средств и методов их коррекции. Предложены десятки теорий, в которых отражены скорее тренды научных исследований текущих десятилетий, чем глубина понимания проблемы.

В любом случае не вызывает сомнений, что развитие печеночной энцефалопатии сопровождается повышением в крови и в клетках тканей организма концентраций ключевого эндотоксина — иона аммония, а также ряда вторичных токсинов, включая провоспалительные цитокины («цитокиновый шторм»; Shawcross, 2012), длинноцепочечные жирные кислоты (синдром Рейе), нейростероиды и т. д. Стадии развития такой энцефалопатии характеризуются переходом от простых психомоторных нарушений к ступору, коме и смерти.

Сегодня считается, что развитие острых печеночных энцефалопатий обусловлено, главным образом, отеком мозга токсической или вазогенной (из-за повышения проницаемости капилляров) природы. Другими словами, причиной отека мозга служит накопление в клетках мозга так называемых «токсических осмолитов» глутамина, лактата и аланина — молекул, накопление которых в клетках приводит к набуханию клеток вследствие притока воды. Это происходит вследствие дисфункции нейронов и астроцитов («обслуживающих» клеток мозга) либо увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера из-за дисфункции сосудистого эндотелия (клеток внутренней выстилки) и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Именно отек мозга, приводящий к повышению внутричерепного давления, рассматривается в качестве основной причины развития комы и последующей гибели организма на фоне острой печеночной энцефалопатии. При этом молекулярные механизмы, приводящие к нарушению сигнальных функций нейронных сетей мозга при коматозных состояниях, до сих пор не установлены.

Накопление «токсических осмолитов» является компенсаторной реакцией клеток разных типов на резкое повышение концентраций иона аммония и вторичных токсинов. Однако негативное вляние первичного эндотоксина не ограничивается стимуляций накопления подобных осмолитов. Как известно, ионные радиусы аммония и калия сходны. Вследствие этого аммоний способен атаковать калиевые каналы клеток, радикально нарушая ионный гомеостаз различных органов и тканей. Кроме того, с помощью пока не известных механизмов он способен негативно влиять на сигнальные функции нейронных сетей, воздействуя на различные типы клеточных рецепторов.

Список клеточных мишеней для аммония и вторичных токсинов, к настоящему времени уже насчитывающий несколько десятков, постоянно растет. Соответственно этому растет и число предлагаемых способов лечения печеночной энцефалопатии, основанных на использовании блокаторов различных типов, таких, например, как ингибиторы синтеза «токсических осмолитов», с помощью которых можно уменьшить отек мозга и ослабить летальное действие токсинов.

При хронических формах печеночной энцефалопатии действие избытка иона аммония и вторичных токсинов на клетки мозга, других органов и тканей может приводить к развитию медленно текущего, многостадийного генерализованного заболевания c характерными спектрами метаболических, сигнальных и нейропсихических нарушений. Медленное угасание таких пациентов заканчивается неизбежной гибелью.

В этом случае необратимость патологических процессов в печени, а также в мозге и других органах и тканях связано не только с прямым действием токсинов на известные клеточные мишени, но и с изменением экспрессии ключевых генов различных метаболических, транспортных и сигнальных систем. Однако исследование подобных механизмов только стоит на повестке дня.

Как лечить

Наиболее эффективный на сегодня метод лечения печеночных энцефалопатий — хирургический, т. е. пересадка донорской печени (Bajaj, 2010). При этом в случае острых состояний трансплантация должна быть проведена практически немедленно, в течение первых 3—4 дней заболевания (Lee, 2003).

Сидром Рейе — редкое, но угрожающее жизни острое состояние, возникающее у детей и подростков на фоне лечения вирусного заболевания (грипп, корь, ветряная оспа) препаратами, содержащими ацетилсалициловую кислоту, такими, как аспирин. Заболевание характеризуется развитием жировой инфильтрации печени и быстро прогрессирующей энцефалопатией вследствие отека головного мозга. Механизмы действия всего комплекса токсинов и жирового перерождения печени в этих случаях до сих пор изучены недостаточно.

При отсутствии соответствующего лечения состояние больного может быстро ухудшиться вплоть до развития комы и остановки дыхания. Высокая смертность в 1980-е гг. детей, принимавших аспирин на фоне вирусной инфекции, привела к появлению во многих развитых странах запрета использовать аспирин как жаропонижающее и противовоспалительное средство детям до 12 лет

Ингибиторная (нейропротекторная) терапия

Дисфункция органов и тканей: печени, мозга, кровеносных сосудов и др.

Первичным токсическим метаболитом, вызывающим поражение печени и печеночную энцефалопатию, является ион аммония. Рост его концентрации в клетках вызывает разбалансирование работы ряда метаболических и сигнальных систем, что в итоге пагубно влияет на когнитивные и моторные функции мозга. Современная терапия обычно направлена на снижение количества иона аммония в организме, а также ингибирование процессов, им вызываемых. Однако более действенным может оказаться комбинированная стратегия, направленная на снижение содержания иона аммония и на восстановление функций разрегулированных систем

Накопление иона аммония NH,

Накопление токсинов: провоспалительных цитокинов, нейротироидов, жирных кислот и др.

Увы, в России за год проводится почти столько операций по трансплантации печени, сколько, например, в Испании за неделю. Хирургический метод декомпрессии портальной системы, предложенный Экком, в силу серьезных побочных эффектов не получил широкого распространения. В наши дни для декомпрессии портальной системы используют вазоконстрикторы (вещества, вызывающие сужение кровеносных сосудов и уменьшение кровотока) и лигирование (наложение латексных колец) варикозных сосудов.

Начиная с середины прошлого века было предпринято много попыток разработать эффективные терапевтические способы предотвращения нейротоксических эффектов иона аммония. Современные стратегии лечения острых и хронических форм печеночной энцефалопатии можно разделить на два типа. Во-первых, это подходы, направленные на уменьшение содержания иона аммония в крови. Во-вторых, — «нейропротекторные», или «ингибиторные», стратегии, направленные на подавление процессов, активируемых ионом аммония и вторичными токсинами.

Методы снижения концентрации аммония в крови, разработанные для лечения печеночной энцефалопатии еще в середине прошлого века, остаются актуальны и востребованы и на сегодняшний день (McDermott, 1958; Rose, 2012). Эти методы базируются на подавлении продукции этого токсичного метаболита кишечными бактериями, а также активации его превращения в мочевину в цикле мочевины (цикле Кребса — Хен-зелейта) в клетках печени и в аминокислоту глутамин — в различных органах и тканях.

До последнего времени развитие прогрессирующего цирроза печени было связано в основном с алкоголизмом и вирусными заболеваниями печени (гепатитами B, C, E) у пациентов старше 40 лет. Однако в ближайшие годы ожидается резкое увеличение числа таких больных среди других групп населения, что связано со все большим распространением ожирения и диабета 2-го типа. По оценкам ВОЗ, число пациентов с диабетом 2-го типа в нашей стране на сегодня превышает 16 млн человек, четверть из которых — дети и подростки

Для подавления активности кишечных бактерий-продуцентов иона аммония используются пробиотики, избирательно влияющие на активность кишечной микрофлоры (например, синтетические изомеры сахаров) и антибиотики (например, неомицин). Для активации реакций утилизации эндотоксина могут использоваться различные сочетания амино- и дикарбоновых кислот. Примером таких препаратов может служить «Гепа-Мерц», действие которого направлено на активацию цикла мочевины.

Наряду с этими средствами, в условиях стационара при реанимации могут также использоваться гипотермия, инъекции глюкокортикоидов, противовоспалительных и других фармацевтических препаратов. В результате сочетанного применения подобных методов в клинической практике Европы и США за последние двадцать лет удалось в три раза уменьшить число летальных исходов, связанных с отеком мозга при острых формах печеночной энцефалопатии (Shawcross, 2012).

Потенциал, мВ

40 -0 —40 —30 —

Бетаин

80 100 Время, с

В исследованиях на культуре клеток гиппокампа лабораторных крыс показана возможность подавления избыточной импульсной активности нейронов, вызванной высокими концентрациями иона аммония, витаминоподобным веществом бетаином.

На фото — активность нейронной сети, регистрируемая в культуре клеток гиппокампа крыс по свечению кальция: до введения аммония (а) и при гипераммонемии (б) , а также запись электрической активности отдельного нейрона (в) до и после введения аммония (NH4+) и бетаина.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

По: (Кононов и др., 2013)

Однако предпринимаемые в течение последнего полувека активные попытки разработать и ввести в клиническую практику эффективные нейропротекторы, действие которых направлено на ослабление или предотвращение токсического действия иона аммония на клетки мозга, пока оказались безуспешными (Braissant etal, 2012). Подобные «нейропротекторные стратегии» основаны на подавлении сигнальных, транспортных или метаболических систем в мозге, которые чрезмерно активируются возросшими концентрациями иона аммония.

В числе таких методов — ингибирование глутаминсинтазы, фермента, участвующего в реакции синтеза «токсического осмолита» (Schenker et al.,1967; Brusilow et al, 1986, 2012), и блокада глутаматных рецепторов, ключевых возбуждающих рецепторов нейронов мозга (Felipo et al, 1996, 2013). Проблема заключается в том, что глутаминсинтаза функционирует практически во всех органах и тканях, а глутаматные рецепторы имеются также и в клетках других тканей, помимо мозговой. Поэтому использование таких ингибиторов в рамках целостного организма неминуемо будет приводить к нежелательным системным эффектам. Кстати сказать, к подобным эффектам может приводить и использование ингибиторов синтеза молочной кислоты (лактата) и других веществ, способных оказывать токсический осмолитический эффект.

Предварительные исследования, проведенные в Институте биофизики клетки, Институте теоретической и экспериментальной биофизики и Институте биоорганической химии РАН (Пущино, Московская область), показали, что ион аммония вызывает гиперактивацию нейронных сетей, задействуя несколько типов клеточных рецепторов и каналов (Кононов и др., 2012, 2013; Dynnik et al, 2015). И чтобы уменьшить этот эффект, не обязательно ингибировать синтез глутамина или блокировать возбуждающие глутаматные рецепторы.

Действительно, зачем вызывать поломку двигателя несущегося автомобиля, имея исправные тормоза? На сегодня известен целый класс веществ, способных снижать гиперактивность нейронных сетей путем активации тормозных рецепторов нейронов мозга. К тому же комбинации этих веществ обладают аммоний-снижа-ющим эффектом (Толмачева и др., 2011; Grishina et al, 2015). Комплексные соединения на их основе могут служить прототипами при разработке новых средств терапевтического лечения печеночной энцефалопатии (Богомолов и др., 2013).

Итак, несмотря на стодвадцатилетнюю историю исследования печеночных энцефалопатий, в медицинской практике по-прежнему господствует «ингибиторный» подход к лечению этих тяжелейших последствий печеночной недостаточности. Объективная причина заключается в многофактор-

ной и комплексной природе заболевания, а также в чрезмерном упрощении представлений о структурах и механизмах регуляции исследуемых метаболических и сигнальных систем. Сегодняшнее положение дел во многом определяется и традициями медицинской биохимии и европейской фармакологии, основанными, скорее, на монотерапии и подавлении процессов, запускаемых токсинами и возбудителями болезней, чем на восстановлении функций разрегулированных систем.

В настоящее время на фоне отсутствия хорошо проработанных и широко доступных клеточных технологий эффективной регенерации больной печени перспективным, очевидно, является одновременное использование нескольких стратегий терапевтического лечения, направленных на снижение содержания токсинов и активацию разрегулированных метаболических и сигнальных клеточных систем, а также систем регуляции ключевых генов.

Разработка и использование в обычной медицинской практике подобных комплексных препаратов с «многогранной» активностью позволит, образно говоря, уменьшить страдания прикованного к скалам Прометея, т. е. увеличить срок и улучшить качество жизни больных с тяжелейшим диагнозом — цирроз печени и печеночная энцефалопатия. И, конечно, задачи такого масштаба могут быть эффективно решены только в рамках больших проектов, сочетающих междисциплинарные исследования.

Литература

Экк Н. В. К вопросу о перевязке воротной вены // Воен. мед. журн, 1877. 130,2:1.

Al Sibae M. R, McGuire B. M. Current trends in the treatment of hepatic encephalopathy // Ther. Clin. Risk Manag. 2009.

Vol. 5(3). P. 617-626.

P 161-210.

Leise M. D, Poterucha J.J., Kamath P. S, et al. Management of hepatic encephalopathy in the hospital // Mayo Clin Proc.

2014. Vol. 89(2). P. 241-53.

P 26-51. 15

Rose C.F. Ammonia-lowering strategies for the treatment of hepatic encephalopathy // Clin. Pharmacol. Ther. 2012.

Что такое гепатит, почему он появляется?

Гепатит – это воспаление печени. К нему могут приводить разные причины, включая все те состояния, о которых мы говорили ранее. Самые распространенные причины гепатита в нашем регионе – это стеатоз (алкогольный и неалкогольный) и вирусы.

Есть две группы вирусных гепатитов.

К первой относятся те, которыми мы заражаемся с пищей или водой, как кишечными микробами: например, гепатит А или, как его раньше называли, болезнь Боткина (вероятно, узнав об этом, сам Боткин бы удивился, ведь он не имел никакого отношения к открытию гепатита А, но в советское время было принято называть болезни фамилиями российских врачей). Этот гепатит дает желтуху, но острое состояние заканчивается выздоровлением и не переходит в хронические формы, не приводит к циррозу. Кроме того, от этого вида гепатита есть прививка.

Вторая группа – гепатиты В и С. Они передаются при контакте с кровью или другими биологическими жидкостями, в которых много вируса. Но если говорить о заразности при половых контактах, то их нужно разделять: гепатит С так почти не передается, а гепатит В передается очень хорошо. Также и передача вируса бытовым путем: гепатит В высоко заразен, вероятность передачи гепатита С меньшая, но существует, а вот похожий на него вирус ВИЧ так подхватить абсолютно нереально. Гепатиты В и С часто переходят в хроническую форму, которая может прогрессировать и приводить к циррозу печени.

Вирусные гепатиты лечатся?

Да, но с разной эффективностью. Большой прорыв в последние годы произошел в лечении гепатита С. Если первые препараты для лечения гепатита С (появившиеся еще в годы моего студенчества) обладали невысокой эффективностью и были достаточно токсичны и неудобны в применении, то уже около четырех лет в мире есть противовирусные препараты прямого действия, которые просты, безопасны и по сути позволяют человеку выздороветь в 95–98% случаев.

В этом случае показательно, как деньги фармбизнеса продвинули науку. Обычно принято ругать фармацевтические компании за то, что они на нас зарабатывают, видеть теорию заговора. Но на самом деле бизнес реагирует на актуальные проблемы. Когда в 2008 году в США возросла смертность от цирроза на фоне гепатита С и даже превысила смертность от СПИДа (а в то время ВИЧ-инфекция уже перестала быть смертельной болезнью), фармацевтические компании бросили все силы на разработку новых лекарств. Не прошло и десятилетия, как они предложили новые препараты, которыми сейчас лечится весь мир. Также скажу о ценах: буквально в течение нескольких лет компании позволили резко снизить стоимость препаратов, и если изначально курс лечения гепатита С стоил около ста тысяч долларов, то сейчас его стоимость не превышает и тысячи.

В Беларуси с 2018 года началась программа предоставления лечения гепатита С за средства республиканского бюджета: 2 тысячи людей уже пролечились, до конца года ожидается закупка еще 4 тысяч курсов лечения.

Многие неинфекционные гепатиты также имеют эффективное лечение, например аутоиммунный гепатит, болезнь Вильсона (накопление меди в печени). А вот со стеатозом печени бороться сложно, потому что основа лечения – это контроль массы тела с помощью физических нагрузок и диеты. Алкогольный стеатоз требует также отказа от алкоголя или по крайней мере жесткого ограничения его употребления.

Проблема цирроза печени также имеет решение: в Беларуси доступна пересадка печени. В этом году мы отмечали 10 лет с момента первой пересадки этого органа в нашей стране, и нужно сказать, что по количеству пересадок печени в год на число населения наша страна в числе лидеров в Европе.

Что такое цирроз?

Своим пациентам я объясняю развитие изменений в печени и появление цирроза на примере пореза кожи на руке. После того как кожу повредили, начинается процесс ее заживления: сначала появляется рубец (фиброзная ткань), а затем при хорошем раскладе рубец рассасывается и замещается обычной кожей. Это универсальный ответ организма на любое повреждение.

Что-то подобное происходит и в печени. Если повреждение одномоментное, оно проходит, рубцовая ткань рассасывается. А если это повреждение продолжающееся, если человек постоянно пьет алкоголь или не борется с вирусом, эти рубцы накапливаются.

Накопление рубцовой ткани называется фиброзом. И ситуация, когда это накопление прогрессирует и в печени остается очень мало собственных клеток (гепатоцитов) – они главным образом замещаются на рубцовую ткань, – называется фиброзом четвертой степени, или циррозом.

Цирроз можно вылечить?

По крайней мере, его реально приостановить. Можно обратить вспять уже сформированный цирроз печени – это вопрос, о который ученые ломают копья. Мы надеемся, что это так, но пока у нас нет для этого инструментов.

Сейчас, когда человеку диагностируют цирроз, главная задача – предотвратить развитие осложнений. Ведь печень с таким диагнозом не отказывает сразу, она способна работать еще достаточно много лет, до того как начнет сдавать и понадобится трансплантация.

Печень называют главным фильтром организма. Это так?

– Так и есть, основная функция печени – участие в разных метаболических процессах, обмен веществ. Кишечник всасывает разные элементы из пищи, но перед попаданием в общий кровоток они проходят через печень. Это такая фабрика, в которой происходят химические реакции: какие-то вещества синтезируются, какие-то разрушаются.

Если она работает как фильтр, значит, она со временем засоряется?

Печень – уникальный орган, для нее норма постоянное разрушение и восстановление себя. Она терпит очень многое и терпит долго: даже к циррозу из-за злоупотребления алкоголем обычно приводят лишь многолетние издевательства над печенью.

И любое повреждение заставляет ее восстанавливаться в более активном ритме, но она выдерживает многое. Не надо думать, что это орган, о котором надо как-то особенно заботиться, – скорее, это орган, который не надо регулярно повреждать.

Есть греческий миф о Прометее, который был прикован к горе в Армении. Каждую ночь прилетал орел и выклевывал у него печень, а к утру она восстанавливалась. Пример из реальных опытов на мышах: если у мыши остается хотя бы 5% печеночной ткани, то за какое-то время из нее обратно вырастает целый орган. Такое нельзя представить себе со многими другими органами.

Можно как-то помочь ей почиститься?

Печень не нужно специально чистить. Это орган, который чистит себя сам. Все лишнее она выделяет главным образом в желчь, которая выводится по желчным канальцам, протокам и хранится в желчном пузыре под печенью. Потом в ответ на какой-то пищевой стимул желчь выбрасывается в кишечник, где участвует в пищеварении – в первую очередь в переваривании жиров.

Когда в народной медицине говорят о помощи печени, чаще всего имеют в виду именно желчный пузырь и его протоки. Даже когда говорят о боли и тяжести в правом подреберье, тянущих или режущих ощущениях, это вряд ли касается печени, в ней особо нечему болеть – боль вызывает застой желчи в протоках или пузыре.

Желтый оттенок кожи – тоже показатель болезни печени?

Желтуха связана с повышением в крови уровня билирубина – пигмента, имеющего желтый цвет. Причины желтухи могут быть разные, она случается, когда нарушается выведение билирубина из печени с желчью (например, при остром гепатите или при закупорке желчного протока камнем) или когда билирубин образуется в больших, чем обычно, количествах (например, при гемолизе – избыточном разрушении эритроцитов в крови). При этом билирубин появляется в коже и слизистых оболочках (склеры глаз, слизистые полости рта), окрашивая их в желтый цвет. Также избыток билирубина начинает выводиться с мочой – она темнеет.

У здорового человека билирубин выводится с желчью, поэтому желчь имеет такой насыщенный цвет, и именно желчь делает наш кал коричневым. Вообще, в кишечник с желчью выходит не только билирубин и компоненты, участвующие в переваривании жиров, но и многие ненужные организму вещества. И когда происходит застой желчи, какие-то компоненты, которые не выводятся привычным путем, начинают выделяться с мочой или потом. Кожа, например, может начать чесаться, тот же холестерин может давать подкожные бляшки.

Как на печень влияет алкоголь?

Алкоголь вызывает крупнокапельную жировую дистрофию гепатоцита, то есть в печеночной клетке появляется и растет крупная капля жира. Алкоголь – очень калорийный продукт, но он полностью усваивается и расщепляется до глюкозы и энергии, когда мы потребляем его умеренно.

В ином случае нам не хватает ферментов, чтобы утилизировать его полностью. Такие промежуточные метаболиты откладываются в печени в виде избыточного жира и гликогена. А все лишнее в печени вызывает дискомфорт клеток, воспаление и другие проблемы.

А если прекратить пить много алкоголя – все исправится?

Да, на определенном этапе возможно обратное развитие процесса: жировые капли могут уменьшаться, небольшой фиброз может иметь обратное развитие. Даже у запойных алкоголиков после длительного перерыва в употреблении алкоголя могут уменьшаться тяжелые печеночные осложнения: например, может исчезнуть асцит (скопление свободной жидкости в брюшной полости). Но если жить в ритме «прекратил – снова вернулся к злоупотреблению алкоголя», такое печень прощает не бесконечно.

Есть ли безопасная норма алкоголя?

Мы знаем, что печень легче переносит небольшие дозы алкоголя, пускай даже частые, чем большие за раз. То есть рюмка коньяка вечером скажется не так плохо, чем день кутежа на природе.

Безопасное количество алкоголя – это вопрос дискуссионный. Сейчас условной безопасной дозой считается до 40 граммов чистого алкоголя в сутки для мужчины (это чуть меньше двух бокалов пива или около 100 мл крепкого алкоголя) и до 30 граммов в сутки для женщины. Тем не менее недавние исследования показывают, что регулярное употребление даже этих «безопасных» доз алкоголя может вести к неблагоприятным последствиям для печени, и многие рекомендации снижают эту цифру, например, до 30 граммов для мужчин и 20 для женщин. Думаю, в ближайшее время мы будем говорить о том, что любая доза алкоголя не приносит печени ничего хорошего.

Почему вообще появляется рак печени?

Рак появляется, если опухолево измененные клетки организма не удаляются иммунной системой, а получают возможность беспрепятственно размножаться. Опухоли могут происходить из очень разных клеток. По сути, каждая клетка в организме может стать опухолевой, поэтому разновидностей рака печени очень много. Основной печеночный рак – гепатоцеллюлярная карцинома. Она как раз чаще всего появляется у тех, кто уже болен циррозом. Еще есть опухоли, которые исходят из желчных протоков, – холангиокарцинома, и вот она может быть у тех, чья печень никак не повреждена.

А какие заболевания напрямую не связаны с печенью, но сказываются на ее состоянии?

Конечно, все органы в нашем организме связаны. При сахарном диабете, если не контролировать уровень глюкозы – не вводить инсулин, – она начинает откладываться про запас в виде гликогена в печени, что ведет к повреждению.

Также печень – одна из самых частых локализаций метастазов разных опухолей. Многие виды рака находят не по первичному очагу, а по таким метастазам.

Печень страдает и при сердечной недостаточности, когда есть венозный застой. И тот же самый цирроз может развиться при хронической сердечной недостаточности – кардиальный цирроз.

Можно ли подготовить печень к тому, что ее повредят?

Не уверен, что ее можно подготовить, хотя это очень популярная идея в народе.

Как на печень влияет возраст?

Сложно сказать. Ее трудно повредить, она постоянно обновляется, и функция печени от старости не страдает. С возрастом снижается способность печени к восстановлению в случае ее заболевания: например, при гепатите С риск развития цирроза в течение 20 лет наблюдения намного выше, если вирусом заразился не молодой человек, а пожилой.

Но вот интересный факт: на вскрытиях пожилых людей, умерших по разным причинам, у многих людей морфологи находят имеющийся цирроз печени, о котором они не знали при жизни.

Это говорит о двух вещах. Во-первых, многие имеют факторы поражения на протяжении всей жизни, и для Беларуси, чего кривить душой, это в первую очередь алкоголь. И, во-вторых, даже сильно поврежденная печень умудряется не беспокоить человека до самого конца.

Как можно продлить жизнь

Чтобы прожить как можно дольше, при гепатите С необходимо принимать противовирусные препараты по прописанной врачом схеме. Для поддержания работы печени обязательно назначаются гепатопротекторы.

Важно полностью отказаться от вредных привычек и некачественной, тяжелой еды, которая сильно нагружает печень. Необходимо в течение всей жизни придерживаться диеты № 5 по Певзнеру, что позволяет предотвратить распад гепатоцитов. Также следует исключить беспорядочные половые связи, вследствие которых можно подхватить другие инфекции. Полезно регулярно сдавать анализы, чтобы знать о прогрессировании заболевания.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *