Мезенхимальный

УДК 616.83

МЕЗЕНХИМАЛЬНЫЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ ОПУХОЛИ ИНТРА- И ЭКСТРАКРАНИАЛЬНОЙ ЛОКАЛИЗАЦИИ

© В.Е. Олюшин, З.Ф. Кузбекова, Д.А. Гуляев, С.Я. Чеботарев

Злокачественные мезенхимальные опухоли центральной нервной системы являются редкими новообразованиями. Частота таких опухолей колеблется от 0,5 до 2,7% внутричерепных опухолей . Предполагается, что мезенхимальные опухоли, поражающие центральную нервную систему, исходят из краниоспи-нальных оболочек, сосудистых структур (в т. ч. в паренхиме мозгового вещества) и окружающих костнохрящевых и мягкотканных образований.

Злокачественные мезенхимальные опухоли с интра-, экстракраниальным распространением могут встречаться в любом возрасте. Так, например, рабдомиосар-кома встречается преимущественно у детей, в то время как злокачественная фиброзная гистиоцитома и хонд-росаркома обычно манифестируют у взрослых. В целом, при анализе сарком не выявляется существенных различий между полами .

Этиология злокачественных мезенхимальных новообразований изучена мало. Интракраниальная фибро-саркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, хондросаркома и остеосаркома могут встречаться несколько лет спустя после облучения черепа, при этом период времени, прошедший с момента облучения до установления диагноза злокачественного новообразования, колеблется по разным данным от 9 до 45 лет. Наиболее характерным является возникновение радио-индуцированных сарком при облучении опухолей в области турецкого седла . Также описаны случаи возникновения радиоиндуцированных опухолей в области пирамиды височной кости . Единичные случаи интракраниальной и спинальной фибросаркомы, злокачественной фиброзной гистиоцитомы и ангиосаркомы связывали с предшествующей травмой или оперативным вмешательством.

При исследовании на большом количестве наблюдений саркомы, исходящие из мягких тканей головы, наиболее часто встречались в околоушной слюнной железе и в области шеи, далее в убывающем порядке в области лица и лобной области, в верхней челюсти и твердом небе, в скальпе, нижней челюсти, околоносо-вых пазухах, ротовой полости. В анализируемой разнородной по гистологической природе, локализации и размерам новообразований группе безрецидивная вы-

живаемость составила 56 %, общая выживаемость -70 % за 5 лет. Определяющими факторами, влияющими на прогноз, были радикальность хирургического вмешательства и гистология опухоли. Хондросаркома и дерматофибросаркома характеризовались лучшими показателями выживаемости. Хуже оказались результаты лечения при злокачественной фиброзной гистио-цитоме и фибросаркоме. Наименьшей выживаемостью характеризовались остеосаркома, ангиосаркома и раб-домиосаркома в убывающем порядке.

Хондросаркома. Первичные черепные хондросар-комы обычно исходят из синхондрозов основания черепа и располагаются экстрадурально . Первичные внутричерепные внекостные хондросаркомы встречаются значительно реже, чем черепные хондросаркомы, и могут локализоваться по церебральной конвекситапьной поверхности, вдоль серповидного отростка, в четвертом желудочке, мозжечке и таламусе .

По данным литературы наиболее частым местом локализации хондросарком основания черепа была пирамида и височно-затылочное соединение, область ската, клиновидной кости. Менее часто хондросаркома растет в области лобной, решетчатой и теменной костей. Примерно в 6 % случаев первичная локализация отмечалась в твердой мозговой оболочке . Гистологическими разновидностями хондросаркомы являются классическая, встречающаяся наиболее часто (до 80 %). мик-соидная и мезенхимальная (до 10 % каждая). Мезенхимальная хондросаркома характеризуется наиболее агрессивным биологическим поведением с тенденцией к ре-цидивированию и метастазированию . Описаны случаи локализации этого вида опухоли в области турецкого седла, пирамиды височной кости . Миксоидная хондросаркома редко встречается в области черепа, в литературе сообщается о единичных случаях новообразований, исходящих из твердой мозговой оболочке или костно-хрящевых структур черепа .

Хондросаркомы следует дифференцировать от хор-дом основания черепа, т. к. эти новообразования схожи по своей локализации и гистологической картине. На примере исследования большого количества наблюдений хондросарком ошибочный диагноз хордома был первоначально установлен в 37 % случаев . До-

вольно часто дифференциальный диагноз между хор-домой и хондросаркомой сложен. В таких случаях может помочь иммуногистохимическое исследование, в частности, с использованием маркерных генов, таких как виментин, цитокератин и белок Б100. Хордомы, как правило, не обладают иммунной реактивностью на виментин, а хондросаркомы дают отрицательную реакцию на цитокератин. Реакция с белком 8-100 положительна в обоих случаях .

Прогностически значимыми признаками хондро-сарком являются гистологический вариант опухоли (мезенхимальная хондросаркома имеет наиболее пес-симестический прогноз), степень распространенности опухоли и связанная с ней степень радикальности хирургического вмешательства .

Нужно отметить, что по сравнению с хордомами, хондросаркомы имеют более благоприятный прогноз. Так, при радикальном хирургическом удалении хонд-росарком с последующим протонным облучением уровень пятилетней выживаемости колеблется от 87 до 99 %, с безрецидивной выживаемостью — 70 %, тогда как при хордоме общая пятилетняя выживаемость составляет 51 % .

Фибросаркома. В ЦНС фибросаркомы проявляются как мезенхимальный компонент глиосаркомы, как рентген наведенные опухоли и реже как первичные опухоли без четких причин . Облучение опухолей селлярной области является наиболее частой ятроген-ной причиной. Саркома в таких случаях часто присутствует в тесном сочетании с резидуальной или рецидивирующей аденомой гипофиза .

Спонтанные фибросаркомы исходят или из твердой мозговой оболочки, или из паренхимы мозга (вероятнее всего, из лептоменингса, проникающего сюда с конвекситальной поверхности), а также из мягких тканей скальпа. Гистологические особенности этих опухолей соответствуют таковым любой другой локализации. В литературе описаны отдельные случаи фибром оболочек и у взрослых, и у детей с различной локализацией, начиная от конвекситальной поверхности головного мозга и заканчивая третьим желудочком с различным биологическим поведением вплоть до метаста-зирования по ликворным путям и диссеминацией мозговых оболочек .

Учитывая редкость первичных фибросарком ЦНС, частота которых составляет около 0,5 % всех интракраниальных новообразований, при нахождении такого новообразования в полости черепа необходимо тщательное исследование на глиальный компонент с использованием иммуногистохимических реакций на глиальный фибриллярно-кислый белок с целью исключения глиосаркомы .

В прогностическом отношении фибросаркомы, вне зависимости от места первичного роста (экстра или интракраниально), характеризуются высокой злокачественностью, инфильтрирующим ростом и высокой склонностью к рецидивированию в короткие сроки после операции. Особенно резистентны к терапии ра-диоиндуцированные опухоли. В отдельных случаях, описанных в литературе, смерть в результате развития опухолевого процесса наступала в сроки от 5 до 23 месяцев после установления диагноза .

В качестве иллюстрации мы приводим два наблюдения.

Больной Г., 33 года, поступил на стационарном лечении в отделении нейроонкологии РНХИ им. А.Л. Поленова 1 сентября 2005 г. с жалобами на наличие объемного образования в правой теменной и затылочной области, резкие головные боли в височных областях без тошноты и рвоты, общую слабость, снижение веса на 10 кг в течение года. Из анамнеза известно, что впервые объемное образование появилось в правой теменной области в 2003 г. Через год обратился к хирургу, который расценил это новообразование как липому. Повторно обратился к хирургу в январе 2005 г., которым было рекомендовано обращение к онкологу после проведения краниографии. За это время образование сильно увеличилось в объеме с появлением ощущений зуда и «мурашек» по коже в области опухоли. С марта 2005 г. неоднократно производились биопсии новообразования, после чего больной отмечал появление плотного образования в области правой околоушной слюнной железы. Гистологическое заключение: опухолевые клетки неясного происхождения. В июле 2005 г. по направлению онколога впервые была проведена компьютерная томография, на которой верифицировано экстраинтракраниальное объемное образование костей и мягких тканей правой теменной области. При поступлении в клинику состояние больного стабильное, компенсировано, по шкале Карнов-ского 70 баллов, отмечается выраженная кахексия. Клинико-неврологическая картина заболевания была представлена умеренными нарушениями глубокой и сложной чувствительности в левой руке, стволовыми симптомами в виде диплопии при взгляде вверх, легкой гомолатеральной пирамидной недостаточностью, а также наличием выраженного новообразования, локализующегося преимущественно в правой теменной области и распространяющегося в затылочную область, а также на противоположную сторону. При осмотре офтальмологом патологии на глазном дне не выявлено. На КТ головного мозга определяется экстраинтракраниальное объемное образование солидного строения, неоднородной структуры, вызывающее деструктивные изменения прилежащих отделов правой теменной кости и чешуи лобной кости с заходом за среднюю линию. Отмечается интракраниальный компонент в проекции конвекситальных отделов правой лобной доли. При контрастном усилении определяется активное гетерогенное накопление контрастного вещества. Выполнено оперативное вмешательство — удаление опухоли в правой лобно-теменно-височной области, операция Краля, пластика тканей торакодорсальным лоскутом с использованием микрохирургической техники, а также свободным абдоминальным кожным лоскутом. Начиная с 20-х суток после операции больному проведена химиотерапия по схеме АР — адриабластин в суммарной дозе 150 мг, цисплатина в суммарной дозе 200 мг. В связи с выраженной кахексией больного, вынужденным ранним проведением химиотерапии, большим объемом оперативного вмешательства отмечалось осложненное течение послеоперационного периода — расхождение краев раны на заднее-боковой поверхности туловища, краевой некроз свободного абдоминального лоскута с открытием кости свода черепа на участке площадью около 3 см. Открытый участок кости был высверлен с использованием бора до губчатого вещества, перевязки с антибактериальными мазями. Неоднократные попыт-

ки ушивания раны на заднее-боковой поверхности туловища приводили к краевому некрозу краев вследствие сильного натяжения, после чего решено вести рану открытым способом с использованием антибактериальных мазей. Гистологическое заключение: низкодифференцированная фибросаркома с очагами миксо-матоза, прорастающая подкожно-жировую клетчатку шеи, инфильтрирующая слюнные железы. Больной выписан через 2 месяца после операции с прижившимися лоскутами, заживающей раной в области донорской зоны. Клинико-неврологическая картина заболевания на момент выписки была представлена умеренной недостаточностью лицевого нерва справа, недостаточностью каудальной группы нервов в виде дисфонии, дисфагии, дизартрии, легкой пирамидной недостаточностью слева. Через 8 месяцев после операции больной жив, неврологический статус без нарастания симптоматики, однако на контрольной КТ отмечается продолженный рост опухоли в виде образования небольшого узла в области оперативного вмешательства.

Больной О., 28 лет, поступил в РНХИ им. А.Л. Поленова переводом из клиники челюстно-лицевой хирургии первого медицинского университета г. Санкт-Петербурга. Из анамнеза известно, что болен с начала октября 2003 г., когда начал травмировать слизистую оболочку левой щеки разрушенным зубом. Заметил появление новообразования в области зуба размером с «лесной орех» в декабре 2003 г., которое за последующие 2 недели бурно увеличивалось. 6.02.04 в клинике челюстно-лицевой хирургии произведена операция в объеме резекции верхней челюсти слева с реконструкцией дна орбиты имплантатом из титановой сетки и венечным отростком ветви нижней челюсти на височной мышце. Гистологическое заключение: хондросар-кома верхней челюсти с прорастанием в кости и окружающие фиброзные ткани, мышцы, жировую клетчат-ку. Через 2 месяца после первой операции стал отме-чать быстрый рост патологических тканей в послеоперационной полости, боли в области левого глаза, снижение остроты зрения левого глаза до светоощущения, наличие объемного образования области левой глазницы и левой половины полости рта, поперхивание при глотании, осиплость голоса. Клиническая картина заболевания была представлена общемозговой симптоматикой, наличием экзофтальма левого глазного яблока, отечностью и онемением левой щеки, снижением зрения на левый глаз до светоощущения. Местно на момент поступления определялся узел плотно-эласти-ческой консистенции под слизистой левой щеки, обту-рирующий просвет гортани наполовину. На КТ головного мозга и челюстно-лицевой области выявлено распространение опухоли в левую орбиту, крыло-небную и подвисочную ямки, а также признаки распространения опухоли под базальные отделы левой лобной доли. 13 июля 2004 г. проведена операция — переднебоковая краниофациальная блок-резекция опухолевого узла хондросаркомы верхней челюсти с пластикой послеоперационной раны перемещенным торакодорсальным лоскутом. По данным биопсии — хондросаркома. Послеоперационное течение гладкое, рана на спине зажила первичным натяжением. На лице отмечен краевой некроз в области левой носогубной складки, верхней и нижней губы. На фоне проводимой терапии отмечено очищение раны, появление свежих грануляций. Жизне-

способность перемещенного торакодорзального лоскута не вызывает сомнений. Ухудшение состояния с начала октября 2004 г., когда развились явления гнойного воспаления в зоне операции, в связи с чем госпитализирован в клинику челюстно-лицевой хирургии, где проведено дренирование гнойного очага воспаления наружным доступом и при гистологическом исследовании получены опухолевые ткани (хондросаркома). На контрольных КТ выявлен рецидив новообразования с интракраниальным распространением. При переводе в РНХИ им. А.Л. Поленова состояние субкомпенсиро-ванное. Клиническая картина заболевания представлена местными проявлениями заболевания (протрузия опухолевых масс в области левой орбиты, повторные эрозивные кровотечения), диссеминацией первичного очага по ходу питающей ножки торако-дорзального лоскута. Принимая во внимание повторные массивные кровотечения из массы опухоли, молодой возраст больного, 2 ноября 2004 г. проведена паллиативная операция — удаление опухоли, пластика кожного изъяна ротационным кожно-апоневротическим лоскутом. Послеоперационное течение гладкое, отмечается умеренное серозно-гнойное отделяемое в нижнем углу раны. Больной был выписан в компенсированном состоянии, однако через 6 месяцев после последней операции наступила смерть в результате прогрессирования опухолевого процесса.

Приведенные выше примеры, строго говоря, не являются первичными поражениями центральной нервной системы. Место злокачественных мезенхимальных новообразований, растущих в области головы и шеи, в гистологической классификации ВОЗ не совсем ясно. Не вызывает сомнений, что хирург в своей ежедневной практике чаще сталкивается с саркомами, исходящими из соседствующих с мозгом образований и уже вторично проникающими в интракраниальное или интрас-пинальное пространство, нежели с первичными сарко-мами ЦНС. Это агрессивные новообразования, характеризующиеся быстрым инфильтративным ростом, часто резистентные к лучевой и химиотерапии. Несмотря на сложности, которые представляют эти опухоли для радикального хирургического удаления, операция остается стержневым методом лечения этого вида новообразований. Одной из особенностей хирургии злокачественных опухолей в этой области является образование обширных дефектов в результате стандарта удаления новообразования, которое часто достигает значительных размеров, единым блоком. Разработано множество методик закрытия образующегося дефекта, наиболее надежным из которых является пластика кровоснабжаемым лоскутом на сосудистой ножке. Учитывая сложное анатомическое строение черепа, трудоемкость хирургических вмешательств, которые желательно выполнять в один этап, такие больные требуют мультидисциплинарного подхода с тесным сотрудничеством хирургов разных специальностей, анестезиологической и реанимационной службы, а также комплексного лечения с проведением в послеоперационном периоде лучевой и химиотерапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Waneho H.J., Koness R.J.. Macb’arlam J.K.. iiilher b’.R., Byers R.M.,

Hlias H.G., Spiro R.H. Head and neck sarcoma: report of the Head and

Neck Sarcoma Registry. Society of Head and Neck Surgeons Committee on Research II Head Neck. 1992 Jan-Feb. № 14 (1). P. 1-7.

2. Jellinger K., Paulus W. Mesenchymal non-meningothelial tumors of the central nervous system. Brain Pathol. № 1. P. 79, 87,

3. Burger P C ‘., Shcithauer B.W. Tumours of the central nervous system. Washington, 1994.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

6. l.ustig L.R., Jackler R.K., LanserM.J. Radiation-induced tumors of the temporal bone//OtoI. 1997 Mar. № 18(2). P. 230-235.

8. Gerszlen PX’., Pollack Hamilton R.L. Primary parafalcine chon drosarcoma in a child // Ada Neuropathol. 1998. № 95. P. 111-114.

9. Herns R.C., Martinez A.J., Ahn H.S. Intracranial mesenchymal chondrosarcoma // Surg Neurol. 1980. № 14. P. 311 -317.

10. Kothary N.. Law М., (‘ha S., Zagzag I). Conventional and perfusion MR imaging of parafalcine chondrosarcoma. AJNR // Neuroradiol.

олт c~u кг,ч ->/i /»>4 n «mc no

Z.WJ. 1 tu. Л» Z.»t \Z.J. I . Ztj-ito.

18. HarshG.R., Wilson C.B. Central nervous system mesenchymal chondrosarcoma: Case report // Neurosurgery. 1984. № 61. P. 375-381.

21. Mott F.W. Chondrosarcoma springing from the sella turcica // Arch Neurol Psychiat. 1899. № 1. P. 432-433.

/ ‘..».»»i;_;_ V’ IS л /•»II \A n V n…………………II *4

Kjnurtuitrifcrtuin l\. t\., K_,rtuniutmny п., Kjunnnuy I Vi., t\CVC.^ I ., I UWiZll IV/.

26. Kocak A., Cayli S.R., Sarac K., Aydin N.F. // Neurosurgery. 2004 Jan. № 54 (1). P. 213-216; discussion 216-217.

27. Miyashita K., Hayashi Y, Fujisawa H., Hasegawa М., Yamashita J.J. // Neurosurgery. 2004, Dec. № 101 (6). P. 1045-1048.

28. Rodriguez Lopez J., Marin A., Cardozo !)., Molina ()., CardozoJ. // Clin Neuropathol. 2000. Jan-Feb. № 19(1). P. 45-48.

29. Arita N., Ushio Y., Hayakawa Т., Mogami H. Primary fibrosarcoma of the skull 11 Surg Neurol. 1980 Nov. № 14 (5). P. 381-384.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

30. C’haudhari A. B.. Ladapo Duncan J. T. Fibrosarcoma of the scalp. Case report I! Neurosurgery. 1978. Dec. № 49 (6). P. 893-897.

Мезенхимальные опухоли

Мезенхимальные опухоли происходят из тканей мезенхимального происхождения. Это группа включает опухоли из фиброзной, жировой, мышечной, синовиальной, мезотелиальной, костной, хрящевой тканей, а также опухоли сосудов (кровеносных и лимфатических). Среди этих опухолей выделяют доброкачественные и злокачественные. Название доброкачественной опухоли происходит из названия ткани и суффикса – ома (например: фиброма, миома), название злокачественной опухоли происходит из названия ткани и второго корня – саркома (например: фибросаркома, липосаркома), т.е. все злокачественные мезенхимальные опухоли — это саркомы.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА:

  1. типично волокнистое строение,

  2. часто происходят вторичные изменения в опухоли: дистрофия, некроз,

  3. тканевой атипизм в доброкачественных опухолях: разная толщина пучков, разнообразное направление пучков в опухоли,

  4. доброкачественные опухоли происходят из зрелых клеток, но могут малигнизироваться (переходить в злокачественные), т.е. переходить в саркомы.

  5. саркомы происходят из незрелых клеток, имеют клеточный атипизм, инфильтративный рост, метастазируют гематогенно и чаще в легкие, кости. На разрезе напоминают рыбье мясо.

Опухоли из соединительной (фиброзной) ткани.

Доброкачественные: фиброма, десмоид, гистиоцитома.

Фиброма. Макро – узел с четким границами, рост экспансивный, микро – состоит из пучков коллагеновых волокон, сосудов и фибробластов. Формы: плотная фиброма – много волокон, мало клеток, мягкая фиброма – много фибробластов, мало волокон. Локализация: кожа, матка, молочная железа и др.

Десмоид — разновидность фибромы, локализация в передней стенке живота. Микро – строение плотной фибромы, но имеет инфильтративный рост.

Гистиоцитома (дерматофиброма). Макро — опухоль в виде узла желтого цвета. Локализация — кожа ног.

Злокачественные опухоли: фибросаркома, злокачественная гистиоцитома.

Фибросаркома. Макро – узел с нечеткими границами, на разрезе – вид рыбьего мяса, микро – из незрелых атипичных фибробластов и коллагеновых волокон. Формы: дифференцированная фибросаркома, низкодифференцированная фибросаркома, недифференцированная саркома (круглоклеточная, полиморфноклеточная).

Злокачественная гистиоцитома – медленно растет, поздно метастазирует.

Опухоли из жировой ткани.

Доброкачественные: липома, гибернома.

Липома. Макро – одиночные или множественные узлы желтого цвета, мягкая, с четкими границами, микро — построена из жировых долек. Локализация – везде где есть жировая ткань.

Гибернома – редкая опухоль из бурого жира. Макро – узел, состоящий из долек, микро – состоит из круглых клеток, которые содержат жир.

Злокачественные опухоли: липосаркома, злокачественная гибернома.

Липосаркома – макро узел пестрого вида с нечеткими границами, микро – построена из атипичных липобастов разной степени дифференцировки. Растет медленно и долго не дает метастазов.

Опухоли из мышечной ткани.

Доброкачественные: лейомиома, рабдомиома, зернисто-клеточная опухоль (опухоль Абрикосова).

Лейомиома – опухоль из гладких мышц. Макро – одиночные или множественные узлы, с четкими границами, плотные или мягкие. Микро – построена из гладких мышц и соединительной ткани, если соединительная ткань очень выражена – этот вариант лейомиомы называется фибромиома. Локализация – везде, где гладкомышечная ткань, чаще в матке.

Рабдомиома – опухоль из поперечно-полосатых мышц. Макро – узловатый вид, микро – состоит из клеток, напоминающих эмбриональные клетки.

Зернисто-клеточная опухоль (опухоль Абрикосова) – опухоль неясного генеза, Абрикосов предполагал ее генез из миобластов. Макро – вид небольшого инкапсулированного узла, микро — состоит из круглых клеток с зернистой цитоплазмой. Локализация – кожа, язык, пищевод.

Злокачественные: лейомиосаркома, рабдомиосаркома, злокачественная зернисто-клеточная опухоль.

Лейомиосаркома – злокачественная опухоль из гладких мышц. Микро – выраженный клеточный атипизм.

Рабдомиосаркома – злокачественная опухоль из поперечнополосатых мышц. Микро – построена из атипичных клеток, которые напоминают эмбриональные клетки. Наличие в клетках исчерченности говорит о их принадлежности к мышцам.

Злокачественная зернисто-клеточная опухоль – встречается редко, состоит из атипичных клеток с зернистой цитоплазмой.

Опухоли из сосудов.

Доброкачественные: гемангиома, гломус-ангиома (опухоль Барре-Массона), лимфангиома.

Гемангиома – имеет несколько форм: капиллярная, венозная, кавернозная, доброкачественная гемангиоэндотелиома, доброкачественная гемангиоперицитома. Локализация: кожа, слизистые, печень, мышцы. Капиллярная гемангиома и доброкачественная гемангиоэндотелиома построены из сосудов капиллярного типа, венозная гемангиома – из сосудистых полостей, кавернозная гемангиома – из больших сосудистых полостей с тонкими стенками.

Гломус-ангиома (опухоль Барре-Массона) — состоит из щелевидных сосудов, которые окружены гломусными клетками. Локализация: в коже кистей и стоп.

Лимфангиома – развивается из лимфатических сосудов.

Злокачественные: ангиосаркома, лимфангиосаркома.

Опухоли из синовиальной ткани

Доброкачественная: доброкачественная синовиома в области коленного сустава.

Злокачественная: синовиальная саркома.

Опухоли из мезотелия

Доброкачественная: мезотелиома – плотный узел в плевре или брюшине, похож на фиброму.

Злокачественная: злокачественная мезотелиома в плевре, брюшине, перикарде.

Опухоли из костной и хрящевой ткани

Доброкачественные: остеома, остеид-остеома, гигантоклеточная опухоль, хондрома.

Остеома построена из беспорядочно расположенных костных балок (губчатая остеома) или из компактной кости (компактная остеома). Локализация: губчатые и трубчатые кости, кости черепа.

Остеоид-остеома – состоит из мелких остеоидных балок, сосудов, волокнистой ткани.

Гигантоклеточная опухоль – встречается в верхней челюсти, состоит из гигантских клеток типа остеокластов и мелких клеток типа остеобластов.

Хондрома – построена из гиалинового хряща с беспорядочно расположенными хондроцитами. Локализация: кисти, стопы, позвонки, грудина.

Злокачественные: остеосаркома, хондросаркома.

Остеосаркома – чаще в молодом возрасте в области нижнего эпифиза бедренной кости. Растет быстро и метастазирует гематогенно в легкие.

Хондросаркома – выраженный клеточный атипизм и атипия межуточного вещества, растет медленно, метастазирует поздно.

ОПУХОЛИ МЕЛАНИНОБРАЗУЮЩЕЙ ТКАНИ

Меланоциты – клетки нейрогенного происхождения. Из них могут возникать невусы и злокачественная опухоль – меланома.

Невусы – доброкачественные опухолеподобные образования, которые не являются истинными опухолями. Они развиваются из меланоцитов эпидермиса и дермы, рассматриваются как порок развития кожи. Макро – коричневые плоские пятна или темные бляшки и бородавки. Микро – состоит из невусных клеток, содержащих в цитоплазме гранулы меланина. Локализация – кожа туловища и лица. При травматизации невусы могут малигнизироваться, т. е. переходить в меланому.

Меланома — самая злокачественная опухоль человека с выраженным метастазированием. Локализация: чаще всего в коже, реже – пигментная оболочка глаза, мозговые оболочки, надпочечники. Макро – вид коричневого пятна, черной бляшки или узла мягкой консистенции. Быстро растет, может изъязвляться, рано метастазирует лимфогенно и гематогенно во многие органы. Микро – состоит из атипичных меланоцитов с гранулами меланина.

ОПУХОЛИ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ

Различают опухоли центральной, вегетативной и периферической нервной системы.

Опухоли ЦНС

Различают доброкачественные (зрелые) опухоли и злокачественные (незрелые) опухоли, но по клиническим проявлениям они все злокачественные, т.к. находятся в головном или спинном мозге и оказывают давление на жизненно важные центры. Злокачественные опухоли метастазируют в пределах полости черепа по ликвору. Все клинические симптомы, которые возникают при этих опухолях, делят на общие мозговые симптомы и местные мозговые симптомы. Общие мозговые симптомы связаны с повышением внутричерепного давления и проявляются сильной головной болью, рвотой, судорогами, потерей сознания. Местные мозговые симптомы зависят от локализации опухоли в головном мозге и проявляются нарушением функции зоны поражения (например: при опухоли мозжечка – нарушение движения, при опухоли височной доли – нарушение слуха, при опухоли в области зрительных бугров – слепота).

Классификация опухолей ЦНС:

  1. нейроэктодермальные,

  2. менингососудистые.

Классификация нейроэктодермальных опухолей:

  1. астроцитарные – астроцитома и астробластома (злокачественная астроцитома),

  2. олигодендроглиальные – олигодендроглиома и олигодендоробластома (злокачественная олигодендроглиома),

  3. опухоли эпендимы и хориодного эпителия – эпендимома и хориоидная папиллома и их злокачественные варианты – эпендимобластома и хориодкарцинома,

  4. нейрональные – ганлионеврома, ганглионейробластома (злокачественная ганглионеврома) и нейробластома,

  5. низкодифференцированные – мультиформная спонгиобластома и медуллобластома.

Астроцитома – самая частая из доброкачественных глиом. Макро – участок плотной или мягкой ткани с кистами. Рост экспансивный. Микро – состоит из глиальные волокон и клеток похожих на астроциты Локализация – белое вещество больших полушарий мозга. Встречается чаще у детей и лиц молодого возраста.

Олигодендроглиома – доброкачественная глиома из небольших круглых клеток.

Эпендимома – доброкачественная опухоль, связанная с эпендимой желудочков. Растет экзофитно в просвет желудочков на ножке.

Хориодная папиллома – доброкачественная опухоль из хориоидного эпителия в виде ворсинчатого узла растет в желудочках мозга.

Злокачественные глиальные опухоли – астробластому (зл. астроцитому), олигодендроглиому (зл. олигодендроглиому), эпендимобластому (зл. эпендимому), хориодкарциному (зл. хориодную папиллому) от доброкачественных глиом отличают клеточный атипизм, многочисленные митозы, быстрый рост и метастазы.

Мультиформная спонгиобластома – очень злокачественная опухоль, вторая по частоте после астроцитомы, встречается у взрослых. Гистогенез из бластных клеток. Макро – образование без четких границ, мягкой консистенции, пестрого вида. Микро – состоит из полимофрных клеток, в опухоли много некрозов и кровоизлияний. Метастазирует по ликвору.

Медуллобластома – очень злокачественная опухоль, встречается в детском возрасте. Гистогенез из медуллобластов. Микро – состоит из мелких клеток. Локализация – червь мозжечка.

Менигососудистые опухоли

Доброкачественная – менингиома. Злокачественная — менингиальная саркома.

Опухоли вегетативной нервной системы

Опухоли симпатических ганглиев – ганлионеврома (добро), ганглионейробластома (зло), симпатобластома (зло). Эти опухоли чаще встречаются у детей. Локализация – средостение и забрюшинно.

Опухоли из параганглиев – доброкачественная и злокачественная хемодектома

Опухоли периферической нервной системы

Доброкачественные: невринома, нейрофиброма.

Злокачественные: злокачественная шваннома

Невринома – доброкачественная опухоль из клеток шванновских оболочек нервов. Микро – состоит из вытянутых клеток и волокон, которые образуют повторяющиеся структуры.

Нейрофиброма – доброкачественная опухоль из оболочек нервов. Микро – состоит из волокон и клеток.

Злокачественная шваннома – редкая опухоль, для нее характерен клеточный атипизм.

К мезенхимальным новообразованиям средостения относят различные виды опухолевых патологий, имеющие широкий спектр дифференцирования. На клиническом уровне сложно различить заболевания без проведения гистологических исследований. Каждый тип мезенхимальных образований обладает особой структурой, морфологическим строением. Патология может иметь ложную злокачественность, доброкачественность. Для определения биологического потенциала применяется комплексная диагностика.

Классификация мезенхимальных опухолевых образований

Согласно биологическому потенциалу, эксперты подразделяют мезенхимальные образования на четыре категории:

  • Доброкачественная мезенхимальная опухоль. Для патологии не характерны локальные рецидивы после резекции, инфильтративный рост. Удаление новообразования не вызывает сложностей. Для доброкачественной опухоли не свойственно метастазирование в отдаленные участки;
  • Локальное, агрессивное, мезенхимальное образование. Возможен рецидивный рост в местной локации, деструктивное увеличение. Для резекции опухоли требуется широкое иссечение;
  • Редкие, склонные к метастазированию, патологии. Для них характерен агрессивный рост, есть вероятность отдаленного распространения метастазов. В зоне риска находятся лимфатические узлы, легкие. Среди распространенных образований данной категории выделяют ангиоматоидную фиброзную гистиоцитому;
  • Злокачественная мезенхимальная опухоль. Для патологии свойственно возникновение местного рецидива, деструктивный рост. Высок вероятность метастазирования. Рецидивные патологические очаги обладают более высоким уровнем злокачественности, чем первичные образования.

Симптоматика мезенхимальных опухолей зависит от места локализации патологии, типа, стадии развития, размерности. Для дифференциации используется комплексная диагностика на основании инструментальных методик, лабораторных исследований, методов визуализации.

Лечение мезенхимальных опухолей в Tel Aviv Medical Clinic

Крупнейший Тель-Авивский медицинский центр на протяжении многих лет помогает пациентам со всего мира избавиться от сложнейших опухолевых образований. Высокотехнологическое оборудование нового поколения позволяет максимально повысить точность диагностики, эффективность лечения опухолей. Все специалисты клиники – дипломированные врачи мирового уровня. Они регулярно представляют собственные инновационные разработки на международных конференциях, симпозиумах.

VII РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНЫЕ СТРОМАЛЬНЫЕ ОПУХОЛИ: НОВАЯ НОЗОЛОГИЧЕСКАЯ ЕДИНИЦА И СОВРЕМЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ

Д.А. Носов
ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST-Gastrointestinal Stromal Tumors) составляют по разным данным от 0,1% до 3% от всех злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта и принадлежат к наиболее часто встречаемым мезенхимальным опухолям данной локализации (1).

Термин GIST впервые был предложен в 1983 г. для описания гастроинтестинальных неэпителиальных опухолей, которые отличаются по своим иммуногистохимическим и ультраструктурным характеристикам от опухолей с истинной нейрогенной и гладкомышечной дифференцировкой (2). До недавнего времени среди патоморфологов не было единого мнения о том, какие опухоли следует относить к GIST, поскольку отсутствовал надежный диагностический критерий, позволяющий дифференцировать этот вид новообразований от других опухолей желудочно-кишечного тракта мезенхимального происхождения, прежде всего от шванномы, лейомиомы и лейомиосаркомы. Существенный вклад в уточнение классификации и понимание патогенеза GIST внесли исследования, в результате которых был выделен основной механизм, ответственный за развитие данного новообразования, – гиперэкспрессия клетками GIST тирозинкиназного рецептора с-KIT (CD117) и его гиперактивация (3-5).

Общий фенотип (экспрессия CD117) и морфологическое сходство с интерстициальными клетками Кахала позволили предположить, что GIST развивается из этих клеток или их предшественников. Интерстициальные клетки Кахала формируют сеть в мышечной стенке желудочно-кишечного тракта и регулируют его автономную перистальтическую активность, т.е. являются пейсмекерными клетками, обеспечивающими связь между гладкомышечными клетками и нервными окончаниями. Именно наличие или отсутствие активированного c-KIT рецептора определяет дальнейшую дифференцировку примитивных мезенхимальных клеток-предшественников, которая может пойти в направлении как интерстициальных клеток Кахала, так и гладкомышечной ткани соответственно.

В настоящее время к GIST относят мехенхимальные опухоли гастроинтестинального тракта, позитивные по CD117, а результаты иммуногистохимического анализа на наличие экспрессии CD117 являются определяющими в проведении дифференциальной диагностики. Другими маркерами, которые помогают иммунофенотипировать и дифференцировать GIST от других опухолей желудочно-кишечного тракта мезенхимального происхождения, являются CD34-антиген, S-100 протеин, гладкомышечный актин (SMA) и десмин (табл. 1). Таким образом, иммуногистохимическое исследование является неотъемлемой частью диагностического процесса и должно проводиться в специализированном лечебном учреждении при всех мезенхимальных новообразованиях желудочно-кишечного тракта и забрюшинного пространства.

Таблица 1.
Иммуногистохимические маркеры, используемые для дифференциальной диагностики мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта (цит. по C. Fletcher et al., Human Pathology, Vol 33, №5, p.461, 2002).

с-KIT (СD117) СD34 SMA Десмин S-100
GIST + +
(60-70%)
+
(30-40%)
+
(1-2%)
+
(5%)
Гладкомышечные опухоли +
(10-15%)
+ +
Шваннома + +
Фиброматоз ? + +

с-KIT рецептор экспрессируется не только клетками GIST и интерстициальными клетками Кахала, но и нормальными клетками (мастоцитами, меланоцитами, клетками Лейдига, сперматогониями, гемопоэтическими стволовыми клетками), и играет важную роль в меланогенезе, сперматогенезе и гемопоэзе (6-7). Более того, экспрессия данного рецептора наблюдается при мелкоклеточном раке легкого, семиноме, саркоме Юинга, ангиосаркоме, меланоме, остром миелолейкозе, раке яичников, нейробластоме. Однако эти опухоли крайне редко приходится дифференцировать с GIST, поскольку они обладают достаточно яркими собственными морфологическими особенностями и не вызывают существенных трудностей у патоморфологов.

В нормальных условиях c-KIT-тирозинкиназный рецептор (белковый продукт с-kit протоонкогена) активизируется в результате связывания внеклеточного домена рецептора с соответствующим лигандом – фактором роста стволовых клеток (stem cell factor, SCF). В дальнейшем происходит гомодимеризация рецептора, активация его внутриклеточного АТФ-связывающего и тирозинкиназного доменов с последующим фосфорилированием тирозиновых остатков целого ряда внутриклеточных сигнальных белков, передающих импульс к ядру клетки. В результате инициируется клеточная пролиферация, дифференцировка и включаются механизмы, регулирующие процессы апоптоза. В патогенезе GIST ключевую роль играет лиганднезависимая активация рецептора c-KIT, которая чаще всего (до 92% случаев) происходит вследствие мутации с-kit онкогена (5, 8). Данные мутации могут наблюдаться в эксонах 9, 11, 13 или 17, кодирующих внеклеточный или внутриклеточный домены рецептора. В тех случаях, когда мутации с-kit с помощью доступных на сегодняшний день методов (полимеразная цепная реакция, секвенирование ДНК) выявить не удается, предполагается, что активация с-KIT в опухолевых клетках происходит вследствие нарушения механизмов регуляции функции данного рецептора: гиперэкспрессия рецептора или SCF, инактивация с-KIT ингибирующих фосфатаз, гетеродимеризация с-KIT c другой рецепторной тирозинкиназой или независимое включение альтернативных путей внутриклеточной передачи сигнала.

В зависимости от преобладания того или иного компонента при морфологическом исследовании выделяют веретеноклеточный (70%), эпителиоидный (20-25%) и смешанный варианты GIST. Большинство опухолей на этапе их первичного диагностирования при отсутствии диссеминации и инфильтрации органов/тканей выглядят как доброкачественные новообразования (до 70%). Однако морфологи предпочитают не использовать термин «доброкачественный”, поскольку считается, что практически все GIST имеют злокачественный потенциал и, вероятно, при длительном периоде наблюдения опухоль приобретает черты «злокачественного” новообразования. Поэтому в клиническом отношении более важно другое деление, которое на основании митотической активности и размеров образования позволяет оценить риск агрессивности опухолевого процесса (табл. 2) (9).

Таблица 2.
Определение риска агрессивности (злокачественности) GIST.

*ПЗ – поле зрения при сильном увеличении

Типичной локализацией GIST является желудок (60-70%), тонкая кишка (25-35%), толстая и прямая кишка (5%). В редких случаях опухоль может выявляться в пищеводе, брыжейке, сальнике, забрюшинном пространстве (10). Поскольку первичная опухоль локализуется в подслизистом слое, то существуют определенные трудности в гистологической верификации диагноза на предоперационном этапе. С помощью эндоскопических методов гистологический диагноз удается установить лишь в 50% случаев. Небольшие образования, чаще всего, не дают клинических симптомов и являются случайными находками при проведении эндоскопических исследований или лапаротомии вследствие других причин. Нередко GIST диагностируется в ходе экстренных операций, связанных с перфорацией органа или кровотечением. На момент диагностирования заболевания у 15-50% больных уже имеются метастазы, но степень распространения болезни, как правило, ограничена пределами брюшной полости. При этом в 65% случаев выявляются метастазы в печень, в 21% наблюдается диссеминация по брюшине. Крайне редко поражаются регионарные лимфатические узлы, кости и легкие (12).

Хирургический подход остается основным при отсутствии признаков диссеминации процесса. Однако его эффективность ограничена и определяется степенью локальной распространенности болезни и радикальностью операции. При локальном поражении частота рецидивов после радикальной операции приближается к 35%, при местно-распространенном заболевании (т.е. при вовлечении окружающих органов и тканей) достигает 90%. При рецидивах опухолевый процесс в основном локализован интраабдоминально. В среднем 5-летняя выживаемость больных после хирургического лечения варьирует от 35% до 65%. Прогноз больных зависит от митотической активности опухоли, размеров первичного образования и его локализации. Последние исследования также выявляют корреляцию между характером мутации с-KIT и безрецидивной выживаемостью больных (8).

В случае рецидива заболевания или при первичном диагностировании диссеминированного/неоперабельного процесса медиана выживаемости не превышает 10-20 мес. (11-14). Хирургическое удаление рецидивных образований в целом не приводит к улучшению выживаемости больных. По данным Mudan с соавт., медиана выживаемости больных после повторной операции составила всего лишь 15 мес. (15).

Данные о выживаемости больных в первую очередь свидетельствуют о низкой эффективности имеющихся химиотерапевтических подходов при этом заболевании, что объясняется высокой экспрессией Р-гликопротеина и MDR1-протеина опухолевыми клетками. В настоящее время трудно интерпретировать результаты исследований, проведенных до введения в клиническую практику основного диагностического критерия – наличие экспрессии CD117, — позволяющего дифференцировать GIST и лейомиосаркомы. Учитывая, что на долю GIST приходится до 80% всех мезенхимальных гастроинтестинальных опухолей, большинство «лейомиосарком” данной локализации на сегодняшний день следует классифицировать как GIST. Опираясь на данные исследований, посвященных изучению эффективности химиотерапии при лейомиосаркомах желудочно-кишечного тракта, можно предположить, что активность цитотоксических агентов при GIST колеблется от 0% до 15%, составляя в среднем 5% (16-18).

Идентификация основного патогенетического механизма, ответственного за развитие GIST, — гиперактивации c-KIT рецептора, а также результаты предклинических исследований послужили основанием для клинического изучения эффективности препарата STI-571 (иматиниб, Гливек) при данном заболевании. Гливек является низкомолекулярным ингибитором ряда рецепторных (с-KIT, PDGFR) и нерецепторных тирозинкиназ (Abl, Bcr-Abl). Конкурируя с АТФ за АТФ-связывающий домен рецептора с-KIT, препарат предотвращает фосфорилирование тирозиновых остатков внутриклеточных белков, тем самым, блокируя передачу сигнала к ядру клетки. Необходимо заметить, что к этому времени иматиниб уже демонстрировал впечатляющую клиническую эффективность у больных хроническим миелолейкозом, при котором ключевым механизмом патогенеза является активность другой тирозинкиназы — внутриклеточного Bcr-Abl протеина.

Результаты клинических исследований I и II фазы, представленные в 2001 году, произвели незабываемое впечатление на онкологов и вселили надежду в пациентов, страдающих GIST. В ходе этих исследований была изучена безопасность препарата и определена эффективная терапевтическая доза. В первом исследовании изучались дозовые режимы 400-1000 мг/сут. у 40 больных с прогрессирующими саркомами, в том числе у 35 больных с GIST (19). Частичная регрессия была зафиксирована у 19 (54%) из 35 пациентов с GIST. Еще у 13 (37%) больных отмечена стабилизация процесса. В итоге клиническое улучшение было зарегистрировано у 91% больных. При минимальном времени наблюдения 10 мес. частичный эффект и стабилизация сохраняются соответственно у 18 (51%) и 11 (31%) больных.

Препарат демонстрировал свою активность на всех дозовых уровнях. Максимальной переносимой дозой (МПД) была признана доза 800 мг/сут., но оставалось неясным, есть ли преимущество у данного дозового режима с точки зрения его эффективности в сравнении с минимальной дозой препарата 400 мг/сут. Токсичность Гливека оказалась невысокой и в основном не выходила за пределы III степени. В 5% случаев отмечалась нейтропения IV степени. Гематологическая токсичность III степени в виде лейкопении, нейтропении и анемии наблюдалась у 10%, 12% и 12% больных соответственно. В основном преобладала негематологическая токсичность II-III степени, выражающаяся в виде периорбитальных (40%) и периферических отеков (37%), кожной сыпи (30%), слабости (30%) и тошноты/рвоты (25%). Негематологическая дозолимитирующая токсичность не регистрировалась у пациентов, получавших Гливек в дозе 400 мг/сут. Все токсические явления легко контролировались и, в целом, препарат обладал хорошей переносимостью. В ходе исследования были сделаны интересные наблюдения. У 2 больных с прогрессированием заболевания через 4 мес. и 5 мес. после начала терапии была проведена эскалация дозы с 400 до 800 мг/сут. и были зарегистрированы частичный эффект и стабилизация соответственно.

В данном исследовании эффективность терапии оценивалась в соответствии с RECIST критериями с помощью стандартных методов (КТ и МРТ), а также с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ). При этом снижение метаболической активности опухоли, определяемое на 0, 8 и 28 день терапии с помощью радиоактивного аналога глюкозы F-фтор-2-деокси-D-глюкозы (FDG), коррелировало с объективными эффектами или стабилизациями, зарегистрированными КТ исследованием на 8-ой неделе лечения. Предпосылками для использования ПЭТ послужили данные о трудностях в интерпретации результатов лечения цитостатическими агентами, когда (в отличие от цитотоксических препаратов) метаболический эффект значительно опережает лизис опухоли, а размеры образований в течение длительного времени могут оставаться стабильными или даже несколько увеличиться вследствие перифокального отека. Причем, если медиана времени до наступления полной или частичной ремиссии (по данным КТ или МРТ) составляет 13 недель, то метаболический эффект может быть зарегистрирован уже через 24-48 ч после начала терапии иматинибом (20, 21). Таким образом, в проблемных случаях ПЭТ может оказать существенную помощь клиницистам в правильной оценке эффективности лечения.

В другом исследовании, проведенном в рамках II фазы, 147 пациентов были рандомизированы в две группы (21). В первой группе Гливек использовался в дозе 400 мг/сут., во второй – 600 мг/сут. Общая частота объективных эффектов составила 54%, стабилизаций – 28%. Непосредственные результаты лечения в обеих группах статистически не отличались. Медиана выживаемости на момент публикации не была достигнута, в то время как 1-летняя выживаемость составила 88%. Медиана продолжительности ремиссии также не достигнута при медиане наблюдения 24 недели после регистрации эффекта. У всех больных с зарегистрированным по КТ/МРТ эффектом метаболическая активность опухоли, измеряемая ПЭТ, значительно снижалась уже через 24 ч после начала терапии. Частота и степень выраженности побочных эффектов терапии не зависели от дозовых режимов. Наиболее опасными осложнениями являлись интратуморальные (2,7%) и желудочно-кишечные кровотечения (2,7%). В этом исследовании еще раз была подтверждена безопасность Гливека и терапевтическая эффективность дозы 400 мг/сут.

Предварительные результаты последующих многоцентровых исследований III фазы, результаты которых были впервые представлены на 39 ежегодной конференции ASCO в 2003 г., пока также указывают на равную эффективность двух дозовых режимов иматиниба — 400 мг/сут. и 800 мг/сут. (табл. 3) (22-23).

Таблица 3.
Предварительные результаты рандомизированных исследований III фазы.

Большое внимание уделяется изучению причин исходной и приобретенной резистентности к Гливеку. J. Fletcher с соавт. (24), анализируя данные генетических и биохимических исследований у 26 больных с прогрессирующим течением заболевания, выделили 4 механизма рефрактерности к иматинибу:

  1. сохраняющаяся активность с-KIT рецептора вследствие мутации его АТФ-связывающего (эксон 13) и тирозинкиназного (эксон 17) доменов;
  2. гиперэкспрессия с-KIT рецептора;
  3. активация альтернативной рецепторной тирозинкиназы, сопровождающаяся потерей экспрессии с-KIT;
  4. новые приобретенные точечные мутации с-KIT или PDGFR.

Параллельно изучаются факторы прогноза эффективности и токсичности терапии Гливеком. Уже выделены клинические параметры, ассоциированные с высокими показателями выживаемости без прогрессирования, к которым на сегодняшний день относят хороший общий соматический статус пациента, высокий уровень гемоглобина и локализацию первичной опухоли в желудке (25). Требуют своего решения и ряд других клинических вопросов. Какова оптимальная продолжительность терапии иматинибом? Как влияет характер мутации на вероятность развития рецидива заболевания после хирургического лечения? Должен ли использоваться Гливек у больных при отсутствии мутации с-KIT? Целесообразно ли проводить адъювантную терапию больным после радикально выполненной операции? Каково место неоадъювантной терапии в комплексном лечении больных GIST? Вероятно, проводимые клинические исследования в скором будущем ответят на поставленные вопросы. Но уже сейчас можно с уверенностью сказать, что это один из первых позитивных примеров рационального использования в онкологии препарата с молекулярно направленным действием, который открыл дорогу интенсивному клиническому изучению ингибиторов внутриклеточной передачи сигнала при других злокачественных новообразованиях.

Список литературы:

2. Mazur MT, Clark HB. Gastric stromal tumors: R=re appraisal of histogenesis. Am J Surg pathol, V 7: 507-519, 1983.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *