Нейробластома 4 стадия

  • Как часто встречаются нейробластомы?
  • Факторы риска при нейробластоме
  • Каковы причины возникновения нейробластомы?
  • Можно ли предотвратить развитие нейробластомы?
  • Возможна ли ранняя диагностика нейробластомы?
  • Как диагностируется нейробластома?
  • Лечение нейробластомы у детей
  • Что происходит после окончания лечения нейробластомы?

Нейробластома — один из видов злокачественных опухолей и встречается обычно у младенцев и детей и очень редко у детей старше 10 лет. Клетки этой опухоли напоминают нервные клетки на ранних этапах их развития у плода.

Одна треть нейробластом развивается в надпочечниках, другая треть — в брюшной полости по ходу нервных стволов вдоль позвоночника и остальные — в грудной полости и на шее. Некоторые нейробластомы возникают из спинного мозга. Иногда в связи с широким распространением опухоли на момент диагностики трудно установить точно место, откуда возникла опухоль.

Не все опухоли нервной системы относятся к злокачественным.

Ганглионеврома — пример доброкачественной опухоли.

Ганглионейробластома является смешанной опухолью и содержит как злокачественные, так и доброкачественные участки. Незрелые (злокачественные) клетки этой опухоли могут расти и метастазировать.

Ганглионевромы обычно удаляют хирургическим путем и затем тщательно изучаются под микроскопом для выяснения нет ли там участков ганглионейробластомы. В случае установления диагноза ганглионевромы дополнительное лечение не требуется. Напротив, ганглионейробластомы лечат так же, как и нейробластомы.

Нейробластома является необычной опухолью по многим причинам. Эта опухоль выделяет гормон, приводящий к необычным изменениям в организме, например, вращательным движениям глазных яблок, спастическим подергиваниям мышц, наличию постоянного жидкого стула.

Указанные изменения носят название паранеопластических синдромов.

Нейробластома может вести себя необычным образом. Иногда опухолевые клетки произвольно погибают и опухоль исчезает. Такое явление встречается чаще всего у очень маленьких детей и значительно реже у больных более старшего возраста. В ряде случаев опухолевые клетки самопроизвольно созревают и перестают делиться. Таким образом нейробластома превращается в ганглионеврому — доброкачественную опухоль.

Грозным онкологическим заболеванием, которому больше всего подвержены дети, является нейробластома.

Нейробластома – болезнь, которая развивается из зачатков нервных клеток симпатической нервной системы – нейробластов. Эти клетки из зародышевых, по мере роста эмбриона, превращаются в зрелые клетки.

Больше половины случаев заболевания выявляется у детей до пятилетнего возраста, у взрослых или подростков заболевание выявляться крайне редко. Опухоль быстро формируется, в связи с тем, что клетки нервной ткани в детском периоде размножаются с большой скоростью, а с ними увеличивается в размерах и опухоль.

Наиболее частое расположение нейробластомы – это область средостения, спинной мозг, надпочечники и забрюшинное пространство.

Учитывая такое размещение опухоли, лечение её крайне затруднительно и требует не только хорошей аппаратуры, но и высококлассных специалистов, с многолетним опытом работы, которые отрабатывали свой оперативный навык на протяжении многих лет медицинской практики.

Коварность болезни в том, что на протяжении нескольких лет пациента может ничего не беспокоить, а явные симптомы проявляются, когда опухоль распространилась по организму кровью или лимфой, с формированием метастазов. Основные симптомы рака зависят от того, в каком органе он находится и в какие органы дал метастазы. Если очаг находится в средостении, беспокоят кашель, затруднённость глотания, дыхания, частые срыгивания. При поражении тазовых органов ребёнок страдает нарушением мочеиспускания и дефекации. Если рак расположен в надпочечниках, появляется гипертензия, нарушается мочеиспускание, появляется диарея. Рак в костном мозге даёт все виды анемии и лейкоз. Рак в печени вызывает желтуху, нарушение её работы с вытекающими тяжёлыми осложнениями. Самая грозная локализация нейробластомы – в головном мозге, проявляется нарушением памяти, сильными головными болями, потерей зрения, параличами и многими другими симптомами.

Каковы же причины болезни?

Главной причиной рака у детей специалисты считают генные мутации. Немаловажная роль отводится и наследственной предрасположенности, дефектам иммунитета и внутриутробным порокам развития ребёнка.

Лечение нейробластомы в Германии помогает справиться с недугом тысячам пациентов с данным диагнозом. Немецкие доктора выполняет высокотехнологические операции на спинном мозге, средостении, давая шанс на жизнь маленьким пациентам.

Разновидности нейробластомы

Нейробластому классифицируют в зависимости от её расположения в организме:

  • забрюшинно опухоль встречается в 30 % случаев;
  • область средостения поражается в 15% выявленных случаев;
  • в области тазовых органов опухоль встречается в 6% случаев;
  • область шеи и копчиковый отдел опухоль поражает в 2 % случаев.

Классификация по видам болезни:

  • Медуллобластома – опухоль мозжечка, которая считается неоперабельной. Основные признаки – нарушение походки, дискоординация движений, высокая скорость распространения метастазов по организму.
  • Нейрофибросаркома брюшины, которая даёт метастазы в кости и лимфатические узлы.
  • Симпатобластома берёт своё начало из коры надпочечников и нервных клеток симпатической нервной системы. Быстро распространяется и даёт метастазы во все внутренние органы, в том числе и спинной мозг, вызывая паралич ног и рук.
  • Ретинобластома разрушает глазную сетчатку, приводит к полной слепоте, даёт метастазы в головной мозг.

Классификация по стадиям процесса:

1 стадия выставляется при наличии одного узла размером до 5 см с отсутствием метастазов;

2 стадия отличается присутствием одного узла до 10 см, без метастазирования;

3 стадия – размер ракового образования около 10 см., поражает узлы лимфатической системы, но без метастазов;

4а стадия – наличие очага любого размера, с метастазированием в другие органы;

4в стадия – наличие большого числа узлов и быстрым синхронным ростом, с поражением лимфоузлов и метастазами.

Диагностика нейробластомы в Германии

Качество диагностики определяет выбор дальнейшего индивидуального лечения.

В медицинских центрах Германии выявление заболевания начинается с проведения чувствительных к нейробластоме специальных маркёров, присутствие которых в крови или моче указывает на явное наличие рака.

К таким маркёрам относятся:

  • ванилилминдальная кислота;
  • дофамин;
  • гомованилиновая кислота;
  • определение уровня ферритина, который увеличивается по мере роста опухоли;
  • измерение лактатдегидрогеназы, значения которой увеличиваются на последних стадиях рака.

Метод определения маркёров проводится с помощью высокоточной диагностической аппаратуры, которой оснащены крупные немецкие неврологические центры.

После сдачи анализов врачи приступают к инструментальным методам обследования. Опухоль на начальных стадиях выявляется при компьютерной и магнитно-резонансной томографии, ультразвуковом исследовании. Дополнительно может проводиться рентген грудной клетки, УЗИ брюшной полости и остеосцинтиграфия, с целью обнаружения метастазов и очагов с кальцинатами.

После выявления первичного очага, а также наличия метастазов в лимфатических узлах, возможно проведение забора участка ткани для гистологического исследования. Дифференцировка клеток и тканей при нейробластоме имеет большой разброс, поэтому точность постановки диагноза будет напрямую зависеть от квалификации врача-гистолога. Следует отметить, что подготовке специалистов узкого профиля, таких как врачей – гистологов, в Германии уделяется отдельное внимание, с затратой больших средств на подготовку. Такой подход в немецкой медицине имеет важное значение, т.к. зачастую, окончательный диагноз выставляется по результатам биопсии, а это, в свою очередь, определяет объём предстоящей операции и прогнозы на жизнь в целом.

Способы лечения нейробластомы в клиниках Германии

  • Лечение нейробластомы 1 стадии.

Одним из эффективных методов терапии опухоли на первой стадии развития и при отсутствии метастазов, является оперативное удаление. Если операция выполнена вовремя, это исключает рецидив болезни в будущем.

  • Лечение рака 2 стадии.

В том случае, если рак второй стадии и при взятии биопсии лимфоузлов в них выявлены метастазы, то операцию совмещают с терапией химическими препаратами или облучением.

  • Терапия рака 3 стадии.

К сожалению, на этой стадии процесса опухоль не подлежит удалению. В клиниках Германии на этой стадии пациентам проводят химиотерапию, используя современные химиопрепараты. Если на фоне неё опухоль уменьшилась в размерах, то тогда проводят операцию. Сочетание новейшей химиотерапии и микрохирургических техник позволяет добиться положительного результата лечения, более чем в половине случаев болезни на данной стадии.

  • Лечение рака 4 стадии.

Больные с терминальной степенью болезни имеют минимальные шансы на полное выздоровление. В Германии им предлагают сделать химиотерапию высокими дозам препаратов, совмещая с облучением. Также выполняется методика пересаживания костного мозга от кровных родственников.

Сколько стоит лечение нейробластомы в Германии

Вид терапии Стоимость Срок нахождения в стационаре
Терапия медуллобластомы головного мозга 25 000-110 000 € 21 день
Нейрохирургическое обследование 250-1500 € 1 день
Операция при нейробластоме От 18000 € 14 дней
Операции при опухоли головного мозга 27 000-35 000 € 14 дней
Удаление опухоли головного мозга минимально-ивазивным путём 20 000-23 000 € 14 дней

Выводы

Революцией в терапии нейробластомы в Германии является использование специальных антител. Смысл их применения сводится к повышению сил иммунитета, который начинает уничтожать раковые клетки. Проведено большое число клинических наблюдений с положительными результатами их применения.

Если вам или вашему ребёнку с установленным диагнозом, требуется квалифицированная помощь врачей, желательно связаться с западными клиниками, которые имеют в своём арсенале дорогостоящее оборудование.

Новые методы воздействия на рак, точная диагностика, высокий уровень квалификации врачей, помогут устранить болезнь на ранних этапах развития, или дать шанс на максимально возможножное количество лет жизни, при четвёртой стадии болезни.

Для организации оказания медицинской помощи пациентам с нейробластомой можно обратиться в центр «Клиники Германии». Специалисты центра помогут организовать консультацию, авиа перелёт, бронирование и проживание в гостинице, оформить визу, а также предоставить профессионального переводчика на весь срок пребывания за рубежом.

Центром руководит эксперт по лечения в Германии, врач Рыков Максим Сергеевич, который индивидуально подходит к ситуации каждого больного, контролируя его на протяжении всего периода лечения и возвращения обратно.

Диагностика нейробластомылечение нейробластомылечение нейробластомы в Германиинейробластоманейробластома у детей

Как часто встречаются нейробластомы?

Нейробластома является самой частой опухолью у младенцев и занимает четвертое место по частоте среди всех злокачественных опухолей у детей более старшего возраста после острых лейкозов, опухолей центральной нервной системы и злокачественных лимфом.

Ежегодно нейробластомой в России заболевают 6-8 детей на 1 млн. детского населения до 15 лет (средний возраст- 2 года).

Каждый год в США диагностируется приблизительно 650 новых случаев нейробластомы и эта цифра держится стабильно в течение многих лет. У мальчиков нейробластома возникает несколько чаще, чем у девочек. На каждые 6 случаев опухолей у мальчиков приходится 5 случаев у девочек.

Средний возраст больных на момент диагностики составляет 17 месяцев. Одна треть случаев диагностируется у детей до 1 года. Почти 90% нейробластом выявляется до 5-летнего возраста. Лишь 2% опухолей обнаруживается в возрасте после 10 лет и у взрослых больных. В редких случаях нейробластому можно выявить с помощью ультразвукового исследования еще до рождения ребенка.

В 7 из 10 случаев нейробластома на момент диагностики уже имеет метастазы.

Факторы риска при нейробластоме

Фактор риска — это то, что увеличивает вероятность возникновения опухоли.

Факторы, связанные с образом жизни, являются основными при раке у взрослых. В качестве примеров можно привести нездоровую диету (малое потребление фруктов и овощей), малоподвижность, курение и употребление алкоголя. Факторы риска, связанные с образом жизни детей, не влияют на возникновение злокачественных опухолей.

Вероятность возникновения нейробластомы по всему миру почти одинаковая. Это дает возможность предположить, что факторы окружающей среды, например, ее загрязнение, не являются причиной развития этой опухоли.

Единственным известным фактором риска при нейробластоме является наследственность. Полагают, что некоторые люди очень редко могут наследовать риск развития нейробластомы. Только в 1-2% случаев диагностируется семейная форма нейробластомы, т.е. возникновение опухоли у ребенка, в семье которого имелись случаи этого заболевания.

Средний возраст больных на момент диагностики семейных случаев нейробластомы составляет 9 месяцев. Это меньше возраста больных со спорадическими (не наследуемыми) случаями опухоли. Кроме того, у детей с семейной нейробластомой возможно возникновение двух и более аналогичных опухолей в различных органах, например, в обоих надпочечниках.

Важно различать нейробластомы, развивающиеся одновременно в различных органах, от метастатической нейробластомы, когда опухоль возникает в одном органе и затем распространяется по организму. Если нейробластома возникла в нескольких местах, то можно предположить семейную форму заболевания. Метастазы нейробластомы могут возникать как при семейных, так и спорадических случаях опухоли.

Каковы причины возникновения нейробластомы?

Точные причины возникновения нейробластомы не ясны. Однако известны различия между клетками нейробластомы и нормальными нейробластами. Выяснены различия между нейробластомами, которые отвечают на лечение и которые не поддаются терапии и имеют плохой прогноз (исход) заболевания. Эта информация важна при выработке подходов к лечению.

Многие исследователи полагают, что нейробластома возникает в том случае, когда нормальные эмбриональные нейробласты не созревают в нервные клетки или клетки коры надпочечников. Вместо этого, они продолжают расти и делиться.

Нейробласты могут полностью не созреть к моменту рождения ребенка. В действительности, показано, что небольшие скопления нейробластов часто выявляются у младенцев до 3-месячного возраста. Большинство таких клеток в итоге созревают в нервные клетки и не образуют нейробластому. Иногда нейробласты, остающиеся у младенцев, продолжают расти и образуют опухоль, которая может даже метастазировать в различные органы. Однако многие такие опухоли, в конце концов, созревают или исчезают.

По мере роста ребенка вероятность созревания таких клеток уменьшается, а вероятность формирования нейробластомы увеличивается. При достижении нейробластомой больших размеров и появлении симптомов созревание клеток прекращается, они продолжают расти и распространяться, если не проводится лечение.

У некоторых онкологических больных имеются мутации (изменения) ДНК, которые они унаследовали от одного из родителей, что повышает риск развития опухоли. Некоторые полагают, что некоторые семейные случаи нейробластом возникли в результате наследуемых мутаций гена, угнетающего опухолевый рост.

Большинство нейробластом не являются следствием наследуемых мутаций ДНК. Они вызваны мутациями, приобретенными в ранний период жизни ребенка. Эти мутации присутствуют в опухолевых клетках родителя ребенка и не передаются детям. Причины, вызывающие изменения ДНК, приводящие к возникновению нейробластом, не известны.

Можно ли предотвратить развитие нейробластомы?

В настоящее время не существует рекомендаций по предотвращению развития нейробластомы, так как нет факторов риска, которые можно было бы избежать.

При наличии семейных случаев нейробластомы необходима консультация генетика для уточнения риска возникновения данной опухоли у ребенка.

Возможна ли ранняя диагностика нейробластомы?

Проведенные исследования показали, что скрининг (проведение обследования при отсутствии симптомов заболевания) у детей с целью ранней диагностики нейробластомы не имеет ценности.

С помощью скрининга (исследования мочи на выявление определенных веществ) в 6-месячном возрасте действительно удалось диагностировать больше случаев нейробластомы.

Однако эти опухоли относились к таким, которые или исчезали затем самостоятельно или же созревали и, возможно, никогда и не были бы диагностированы.

По той же причине считается, что такой скрининг не приведет к снижению смертности от нейробластомы.

Более того, современные методы скрининга не являются столь специфичными, как бы хотелось. Из двух детей с подозрением на нейробластому, по данным скрининга, лишь в одном случае действительно имелась опухоль. Эти ложные результаты приводили к неоправданному беспокойству родителей и операциям у детей при отсутствии нейробластомы.

В редких случаях нейробластому можно диагностировать до рождения с помощью ультразвукового исследования (УЗИ). Данный метод применяется для определения возраста плода, прогнозирования времени рождения ребенка и выявления некоторых врожденных дефектов. Совершенствование УЗИ и других методов может привести к более точной диагностике нейробластомы до рождения ребенка.

Как диагностируется нейроблстома?

Если у ребенка имеются признаки и симптомы, позволяющие предположить наличие нейробластомы, то потребуется дополнительное обследование, включая анализы крови и мочи, микроскопическое изучение ткани, а также использование методов изображения: компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ), сканирования и пр.

Такое дополнительное обследование необходимо, так как многие симптомы нейробластомы могут быть вызваны другими опухолями и неопухолевыми заболеваниями.

ПРИЗНАКИ И СИМПТОМЫ НЕЙРОБЛАСТОМЫ.

Признаки и симптомы нейробластомы зависят от локализации первичной опухоли и степени распространения процесса в близлежащие или отдаленные органы и части тела.

Наиболее частым признаком нейробластомы является обнаружение опухоли в животе, что приводит к увеличению его размеров. Ребенок может жаловаться на чувство распирания живота, дискомфорт или боль, как результат наличия опухоли. Однако пальпация опухоли не вызывает болевых ощущений. Опухоль может располагаться и в других областях, например, на шее, распространяясь за глазное яблоко и вызывая его выпячивание.

Нейробластома часто поражает кости. При этом ребенок может жаловаться на боли в костях, хромать, отказываться ходить. В случае распространения опухоли в спинномозговой канал может возникнуть сдавление спинного мозга, что приводит к слабости, онемению и параличу нижних конечностей.

У каждого четвертого больного возможно повышение температуры.

Реже могут отмечаться:

  • Постоянный жидкий стул (диарея)
  • Высокое артериальное давление, приводящее к раздражительности
  • Учащенное сердцебиение
  • Покраснение кожи
  • Потливость

Эти признаки и симптомы являются результатом выброса гормонов клетками нейробластомы.

Иногда у больных возникает отек нижних конечностей и мошонки за счет сдавления кровеносных и лимфатических сосудов в области малого таза. В ряде случаев растущая опухоль может привести к нарушению функции мочевого пузыря и толстой кишки. Давление нейробластомы на верхнюю полую вену, которая несет кровь от головы и шеи к сердцу, может вызвать отек лица или глотки. Эти явления, в свою очередь, могут привести к нарушению дыхания или глотания.

В результате сдавления нервов в грудной полости и на шее могут возникнуть такие симптомы, как опущение век и сужение зрачка. Сдавление нервов около позвоночника может привести к тому, что ребенок потеряет способность двигать руками или ногами.

Появление голубоватых или красноватых пятен, напоминающих небольшие кровоподтеки, может указывать на поражение кожи опухолевым процессом.

Из-за вовлечения в процесс костного мозга, производящего клетки крови, у ребенка могут снизиться все показатели крови, что может вызвать слабость, частые инфекции и повышенную кровоточивость при незначительных травмах (порезах или царапинах).

ИССЛЕДОВАНИЕ КРОВИ И МОЧИ.

Нормальные нервные клетки поддерживают между собой связь за счет высвобождения определенных химических веществ, основными из которых являются катехоламины. В организме катехоламины разлагаются на метаболиты, которые затем выводятся с мочой.

В 90% случаев клетки нейробластомы вырабатывают такое количество катехоламинов, которое можно обнаружить в моче с помощью специальных методов. Обычно определяют два основных метаболита катехоламинов: гомованилиновую кислоту (ГВК) и ванилилминдальную кислоту (ВМК).

Некоторые симптомы, связанные с нейробластомой, например, высокое артериальное давление, учащенное сердцебиение и жидкий стул, непосредственно объясняются повышением уровня катехоламинов.

Биохимический анализ крови позволяет судить о функции печени и почек.

МЕТОДЫ ВИЗУАЛИЗАЦИИ (ПОЛУЧЕНИЯ ИЗОБРАЖЕНИЯ)

Для выявления опухоли и ее метастазов применяют компьютерную томографию (КТ), магнитно-резонансную томографию (МРТ), сканирование костей и ультразвуковое исследование (УЗИ).

БИОПСИЯ

Хотя ряд методов обследования позволяет предположить наличие нейробластомы, тем не менее, окончательный диагноз устанавливается только при обнаружении клеток нейробластомы при микроскопическом исследовании.

Иногда клетки нейробластомы можно спутать с клетками других опухолей детского возраста. В этом случае используется иммуногистохимическое исследование опухоли после специальной обработки антителами. Эти антитела связываются с клетками нейробластомы в отличии от клеток других опухолей у детей.

Если уровни катехоламинов или их метаболитов повышены, то обнаружения клеток нейробластомы в костном мозге достаточно для установления окончательного диагноза. Костный мозг может быть поражен у 25% больных нейробластомой.

В некоторых клиниках применяют новый метод сканирования с использованием радиоактивного метайодобензилгуанидина (МЙБГ). Метод позволяет обнаружить клетки нейробластомы в костном мозге и в других частях тела.

Лечение нейробластомы у детей

Каждый ребенок с нейробластомой должен получать лечение. Метод лечения зависит от стадии опухоли, возраста ребенка, а также прогностических факторов. Лечение включает операцию, применение химиотерапии и/или лучевой терапии. У некоторых детей могут применяться два или все три метода терапии.

Обычно при выборе метода лечения нейробластомы учитывают не столько стадию заболевания, сколько группу риска.

Группа низкого риска. Как правило, детям из группы низкого риска требуется только оперативное вмешательство, за исключением некоторых больных.. Для этой небольшой группы детей может быть использована химиотерапия.

Группа промежуточного риска. Больным с этой группой риска назначают 4-8 циклов химиотерапии до или после операции. В отдельных случаях проводится повторная операция для удаления оставшейся опухоли или лучевая терапия.

Группа высокого риска. Для этой группы пациентов применяют очень интенсивную химиотерапию наряду с трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток.

Операция и/или лучевая терапия могут быть составной частью общей лечебной программы. Биологические вещества, например, 13-цисретиноидная кислота, назначаются в течение 6 месяцев после прекращения терапии.

К сожалению, у некоторых больных после лечения нейробластомы может возникнуть рецидив (возврат) болезни после первичного лечения. Лечение в этом случае зависит от многих факторов, включая группу риска и место рецидива, и может включать операцию и химиотерапию.

Что происходит после окончания лечения нейробластомы?

У многих детей с нейробластомой высокая вероятность излечения после проведения интенсивной терапии.

Наилучший прогноз (исход) отмечен у детей с локализованным процессом и у младенцев в возрасте до одного года с распространенным процессом и наличием некоторых благоприятных факторов.

Опухоли у этих больных могут полностью исчезнуть без лечения или с помощью минимальной терапии. У более старших детей с распространенной нейробластомой вероятность полного излечения снижается. Кроме того, у них опухоль может рецидивировать, т.е. появиться вновь.

Нередко после проведенного лечения, включающего операцию, химиотерапию и облучение, возникает необходимость повторной операции для оценки эффективности проведенной терапии и удаления оставшейся опухоли.

Наличие нейробластомы обычно не повышает риска возникновения второй опухоли. Однако в некоторых случаев применение интенсивного лечения (химиотерапии или облучения) может вызвать вторую злокачественную опухоль.

В связи с этим дети, перенесшие лечение по поводу нейробластомы, должны находиться под тщательным медицинским наблюдением и регулярно обследоваться.

II РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

«Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей»

ЛЕЧЕНИЕ ПРОГНОСТИЧЕСКИ НЕБЛАГОПРИЯТНЫХ ФОРМ САРКОМ У ДЕТЕЙ

М.Я .Янкелевич
НИИ Детской онкологии и гематологии ОНЦ им.Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Идентификация больных, имеющих плохой прогноз.

Несмотря на улучшение выживаемости многих детей с солидными опухолями, достигнутое в последние 20 лет, у значительного числа больных прогноз остаётся неблагоприятным. Многие работы, сопоставлявшие прогноз заболевания с анализом различных характеристик больных, выявили, что группа с плохим прогнозом обладает общими признаками, отличающими её от остальных больных. Группа больных с высоким риском неудачи после проведения химиотерапии, операции или лучевой терапии может быть определена путём клинического стадирования или анализа других прогностических факторов, среди которых в последнее время важное место занимают факторы, характеризующие биологические особенности опухоли (гистологический вариант, различные молекулярные маркеры, хромосомные транслокации и т.д.), определяющие более агрессивное клиническое течение заболевания. Больные с прогрессированием заболевания, развившимся после проведения стандартной терапии также составляют группу с плохим прогнозом.

Нейробластома является второй по частоте солидной опухолью детского возраста. У больных с I-II стадиями выживаемость достаточно высокая при проведении только операции в сочетании или без химиотерапии. У большинства больных старше 1 года выявляется IV стадия заболевания, и вероятность длительной выживаемости у таких больных за последние 20 лет увеличилась лишь незначительно и не превышает 30-40%. Современная точка зрения на группы риска среди больных с нейробластомой подразумевает, что термином «нейробластома» обозначены несколько родственных в гистогенетическом отношении опухолей, различные генетические и биологические характеристики которых определяют различие в течении заболевания и прогнозе (табл. 1).

Таблица 1.
Клинико-генетико-биологические типы нейробластомы по Garrett M.Brodeur (1995).

Фактор Тип 1 Тип 2 Тип 3
N-myc 1 копия 1 копия Амплификация
Плоидия ДНК Гипердиплоидия
Триплоидия
диплоидия
тетраплоидия
диплоидия
тетраплоидия
Потеря гетерозиготности 1р Отсутствует * присутствует обычно присутствует
Потеря гетерозиготности 14q отсутствует? * присутствует обычно присутствует
Экспрессия TRK-A Высокая варьирует низкая или отсутствует
Возраст обычно < 1 года обычно > 1 года обычно 1-5 лет
Стадия I, II, IVS III, IV III, IV
3-летняя выживаемость 95% 25-50% < 5%

В соответствии с современными представлениями, рабдомиосаркомы это опухоли мезенхимального происхождения с некоторыми признаками дифференцировки в сторону поперечно-полосатой мышечной ткани, которые включают несколько различных нозологий, лишь отчасти сходных в гистологическом и, возможно, биологическом отношении.

На сегодняшний день сформировалось принятое многими специалистами подразделение больных рабдомиосаркомой на 3 группы в отношении прогноза:

  • благоприятный прогноз: локальные опухоли без инвазии, эмбриональная гистология, благоприятная локализация (орбита, поверхностные в области головы и шеи, паратестикулярные, влагалище, верхушка мочевого пузыря);
  • неблагоприятный прогноз: метастазы на момент диагноза, опухоли конечностей с инвазией или метастазами в лимфатические узлы;
  • промежуточный прогноз: все остальные больные, включая местнораспространённые и имеющие альвеолярную гистологию опухоли благоприятных локализаций и все опухоли с неблагоприятной локализацией (носоглотка, параменингеальные, дно мочевого пузыря, забрюшинное пространство и т.д.).

Дети с I — IV стадиями и благоприятным гистологическим вариантом опухоли Вильмса имеют хороший прогноз при проведении стандартной комбинированной или комплексной терапии, включающей относительно неинтенсивную и нетоксичную адъювантную химиотерапию VAC * адриамицин (выживаемость 60-100% в зависимости от стадии). Опухоль Вильмса с анаплазией (*10%) характеризуется увеличенным индексом ДНК, крупными ядрами и уродливыми митотическими фигурами. Наличие анаплазии значительно ухудшает прогноз (Beckwith, 1978). Четырёхлетняя выживаемость больных с IV стадией и диффузной анаплазией была всего 16,7% по данным NWTS-4. В настоящее время в качестве прогностического критерия изучаются цитогенетические характеристики опухоли (табл.2).

Факторы, которые могут быть использованы при определении группы с плохим прогнозом у детей с различными солидными опухолями сведены в табл.3. Среди перечисленных групп риска невозможно с достаточной точностью отобрать больных, у которых можно добиться длительной выживаемости при проведении интенсивной и высокодозной химиотерапии с АТКМ. Как правило, больные с достигнутой первой полной ремиссией имеют наилучшие шансы. Больные с прогрессированием, развившимся во время или после проведения стандартной химиотерапии, у которых была достигнута полная ремиссия после проведения химиотерапии 2-й линии, также могут выиграть от проведения высокодозной химиотерапии с АТКМ.

Таблица 2.
Потеря гетерозиготности 16q (данные P.Grundy, 1994).

Число больных Рецидив Смерть Безрецидивная выжив-ть,
2 года
Отсутствует 169 12 3 90%
Присутствует 35 7 6 78%
Р 0,01 < 0,001

Таблица 3.
Группы риска у детей с солидными опухолями.

Опухоль Характеристикa группы с плохим прогнозом Выжива-
емость
Стадия Гистологический вариант Другие факторы
Нейро-
бластома
III-IV Неблагоприятный вариант по Shimada Амплификация N-myc онкогена 10%
Рабдо-
миосаркома
IV Альвеолярный вариант Конечности, забрюшинное пр-во, параменин-
геальные
25%
Опухоль Вильмса IV Анаплазия 25%
Саркома Юинга IV Центральные локализации, опухоль > 100 мл 20%

Химиотерапия нейробластомы IV стадии.

Как видно из табл.3, для большинства больных из группы риска проведение немиелоаблативной химиотерапии недостаточно для полной эрадикации опухоли. Наблюдаемый в экспериментах характер кривой доза-эффект (линейно-логарифмическая зависимость) для многих химиопрепаратов, особенно алкилирующих, свидетельствует о том, что 3-10 кратное увеличение дозы препаратов приводит к многократному логарифмическому возрастанию гибели опухолевых клеток.

Высокодозная миелоаблативная химиотерапия в последнее время стала терапией выбора при лечении нейробластомы высокого риска. Почти все высокодозные режимы включают мелфалан (основываясь на его активности в начальных исследованиях II фазы) в комбинации с другими препаратами (вепезид, тенипозид, карбоплатин, цисплатин и др.) и часто с TBI. У большинства больных с полной или частичной ремиссиями, достигнутыми после индуктивной фазы, удаётся закрепить и поддержать эффект путём проведения высокодозной химиотерапии, однако у 40-70% больных развивается рецидив в сроки от нескольких месяцев до нескольких лет после трансплантации. Причиной рецидивов нейробластомы после ВДХТ с АТКМ в большинстве случаев является неполная эрадикация первичной опухоли и метастазов, а не контаминация аутологичного костного мозга опухолевыми клетками. Подтверждением этому служит развитие рецидивов в местах первичной локализации. Поиск новых препаратов и методов лечения (иммунотерапия, радиотерапия IMBG) могут быть перспективными для улучшения результатов лечения.

Химиотерапия рабдомиосаркомы.

У больных с локализованными эмбриональными опухолями благоприятных локализаций химиотерапия с включением винкристина и актиномицина-D позволяет вылечить до 90% больных с редкими отдалёнными побочными эффектами.

Выживаемость больных, относящихся к группе с неблагоприятным прогнозом, практически не претерпела изменений за последние 20 лет, несмотря на значительные изменения в интенсивности химиотерапии. Даже при использовании высокодозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток выживает только около четверти больных с IV стадией заболевания. В настоящее время нет свидетельств в пользу того, что миелоаблативная ХТ с АТКМ может улучшить выживаемость в этой группе больных.

Для группы больных с промежуточным прогнозом химиотерапевтическим стандартом на протяжении последнего десятилетия являются комбинация IVA (ифосфамид-винкристин-актиномицин-D) в Европе и VAC (винкристин- актиномицин-D-циклофосфан) на американском континенте. Четвёртое IRMS (межгрупповое рандомизированное исследование рабдомиосаркомы), которое должно скоро закончить набор больных, сравнивает комбинации VAC, IVA и VIE (винкристин-ифосфамид-этопозид) у больных с промежуточным прогнозом. Ифосфамид и циклофосфан вводятся в эквитоксичных дозах, но в разных режимах (циклофосфан в разовой дозе, ифосфамид — дробно в 5 введений). Пока результаты этого исследования не станут доступны (98-99 гг.), нет данных о преимуществе циклофосфана или ифосфамида при лечении этой наиболее многочисленной группы детей с РМС.

Дозовая интенсивность циклофосфана (мг/м2 в первые 12 недель лечения) возросла с 900 мг в IRS-1 до 8800 мг в IRS-2, однако увеличение выживаемости было гораздо менее значительным и, может быть приписано множеству факторов, иных чем доза циклофосфана. Учитывая неблагоприятный прогноз метастатической РМС несмотря на сверхвысокие дозы алкилирующих агентов, риск вторичного ОМЛ и дисплазии костного мозга, последующее увеличение доз скорее всего является бесперспективным.

Двумя возможно более эффективными стратегиями являются замена актиномицина-D адриамицином и введение в комбинации этопозида. В IRS-III адриамицин-содержащий режим имел преимущество в отношении выживаемости больных с микроскопической резидуальной болезнью на момент диагностики (после операции) — 89% против 54% к 5 годам наблюдения, р=0.03. Комбинация IE (ифосфамид-этопозид) показала себя очень эффективной в отношении резистентной и рецидивной РМС в исследованиях по II фазе. В группе из 48 больных с РМС с промежуточным прогнозом, получавших альтернирующую химиотерапию VAC (с адриамицином)/IE 3-летняя безрецидивная выживаемость была 85% по данным C. Arndt (1997). Хорошие предварительные результаты получены при применении того же режима у больных с IV стадией.

Химиотерапия саркомы Юинга.

В настоящее время прогноз для больных с саркомой Юинга значительно улучшился, что в основном связано с совершенствованием химиотерапии. При использовании полихимиотерапии безрецидивная выживаемость 50-60% может рассматриваться как стандарт. Большинство кооперативных исследований используют 4х-компонентную комбинацию с включением алкилирующих агентов (ифосфамид или циклофосфан), антрациклинов, винкристина и актиномицина D. В настоящее время ифосфамид используется шире, чем циклофосфан. Включение в комбинации этопозида или замена им актиномицина D изучается. Предварительные результаты нескольких исследований свидетельствуют об эффективности включения в протокол комбинации IE (ифосфамид-вепезид), которая была высоко эффективной (>90% частичных и полных эффектов) в исследованиях по II фазе.

Установленными фактами являются преимущество коротких программ с включением прерывистых интенсивных курсов по сравнению с длительным неинтенсивным лечением, а также значение суммарной дозы алкилирующих агентов.

Примерно у 20% больных отдалённые метастазы выявляются на момент диагноза. Прогноз для таких больных плохой, особенно, если имеются метастазы в костях. В настоящее время проводятся попытки лечения таких больных с использованием высокодозной химиотерапии с аутотрансплантацией периферических стволовых клеток.

Химиотерапия рецидивной и резистентной опухоли Вильмса.

В табл.4 приведены сводные данные по эффективности различных режимов химиотерапии у больных с рецидивной и резистентной опухолью Вильмса.

Таблица 4.
Эффективность различных режимов химиотерапии у больных с рецидивной и резистентной опухолью Вильмса.

Применение указанных комбинаций в сочетании с операцией, лучевой терапией (там, где это возможно) и высокодозной химиотерапией с АТКМ позволяет вылечить до 40% больных.

Список литературы.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *