Рарр а

Первый скрининг при беременности: Что высматривают диагносты

Одним из самых важных исследований в первом триместре беременности является комплексное обследование женщины на сроке 11-13 недель на предмет выявления скрытых пороков развития ребенка – так называемый первый скрининг при беременности, или скрининг первого триместра. В это обследование входят проведение ультразвукового исследования и биохимический скрининг (анализ специфических маркеров в крови).

Ультразвуковое исследование

На первом УЗИ-скрининге врач определяет основные параметры плода, такие как копчико-теменной размер (длина плода от темени до копчика), бипариетальный диаметр (расстояние между наружным и внутренним контурами обоих теменных костей), носовую кость, толщину воротникового пространства (складки на шее), частоту сокращений сердца; диагностирует патологические изменения органов и тканей плода.

На что особенно обращают внимание на первом скрининге:

  1. Копчико-теменной размер (КТР):

  • 11 недель – 34-50 мм

  • 12 недель – 42-59 мм

  • 13 недель – 51-75 мм

  1. Носовая кость:

  • 11 недель – носовая кость должна определяться, но измерить ее еще не представляется возможным.

  • 12-13 недель – средний размер носовой кости должен быть более 2,5 мм. В редких случаях это значение может опускаться до 2 мм.

  1. Толщина воротникового пространства (ТВП):

  • 11 недель – 0,8-2,2 мм

  • 12 недель – 0,8-2,5 мм

  • 13 недель – 0,8-2,7 мм

  1. Частота сердечных сокращений (ЧСС):

  • 11 недель – 155-178 ударов в минуту

  • 12 недель – 150-174 ударов в минуту

  • 13 недель – 147-171 ударов в минуту

  1. Бипариетальный размер:

  • 11 недель – 13-21 мм

  • 12 недель – 18-24 мм

  • 13 недель – 20-28 мм

При некоторых патологиях плода на УЗИ можно отметить ряд особенностей:

  1. Синдром Дауна. В сроки проведения первого скрининга не определяется носовая кость или ее размер значительно меньше нормы, контуры лица сглажены.

  2. Синдром Эдвардса. У плода не определяется носовая кость или ее размеры значительно меньше нормы, визуализируется пуповинная грыжа, сниженная частота сердечных сокращений, вместо двух пуповинных артерий – одна.

  3. Синдром Патау. У плода визуализируется пуповинная грыжа, патологии развития многих систем организма, учащенное сердцебиение.

Оценивая все эти показатели, врач делает первое заключение о состоянии плода и о соответствии развития ребенка сроку беременности.

Биохимический скрининг

Биохимический скрининг первого триместра исследует свободный бета-ХГЧ и связанный с беременностью протеин-А (РАРР-А).

  1. Свободный ХГЧ.

Повышенный уровень свободного ХГЧ может указывать на многоплодную беременность, сильный токсикоз, вероятность синдрома Дауна у ребенка.
Пониженный уровень свободного ХГЧ может указывать на задержку развития плода, замершую беременность, риск спонтанного выкидыша, вероятность синдрома Эдвардса у плода.

  1. РАРР-А

  • 11 недель – 0,46 — 3,73 мЕд/мл

  • 12 недель – 0,79 — 4,76 мЕд/мл

  • 13 недель – 1,03 — 6,01 мЕд/мл

Повышенный уровень РАРР-А не имеет диагностической ценности.

Пониженный уровень РАРР-А может указывать на замершую беременность, риск спонтанного выкидыша или преждевременных родов, вероятность синдрома Эдвардса, синдрома Корнелии де Ланге и синдрома Дауна у плода.

Для анализа полученных результатов врачи используют специальный коэффициент МоМ, который показывает степень отклонения полученного результата от среднего (медианы). Нормальный уровень МоМ при одноплодной беременности 0,5-2,5, при многоплодной беременности – до 3,5. Расчет данного коэффициента проводят с помощью специальной программы, делая поправки на возраст, вес, ЭКО, курение и прочее. По скорректированному коэффициенту МоМ рассчитывают риск патологии плода. Например, это может выглядеть следующим образом — 1:10000, что означает, что у одной женщины из 10000 с такими показателями родится ребенок с той или иной патологией, по которой рассчитывается риск. Чем меньше вторая цифра, тем выше риск рождения больного ребенка.

На результаты биохимического скрининга могут оказывать влияние следующие факторы:

  1. многоплодная беременность;

  2. беременность, полученная в результате ЭКО;

  3. прием препаратов прогестерона;

  4. сахарный диабет у будущей мамы;

  5. избыточный или недостаточный вес женщины;

  6. угроза выкидыша;

  7. психологическое состояние будущей мамы.

Обобщая вышесказанное, можно определить следующий алгоритм проведения первого скрининга при беременности:

  1. Шаг 1. Определение срока беременности (лучше с помощью УЗИ, а не по календарному методу).

  2. Шаг 2. Проведение в срок 11-13 недель ультразвукового исследования.

  3. Шаг 3. Заполнение анкеты с основными сведениями о пациентке и протекаемой беременности.

  4. Шаг 4. Сдача крови для скрининга.

  5. Шаг 5. Получение результатов, консультация гинеколога и, при необходимости, генетика.

Оценка результатов первого пренатального скрининга проводится только врачом. Полученный высокий риск – это не приговор. Слишком много факторов влияют на его достоверность. По вашему желанию вам будут назначены дополнительные исследования, такие как амниоцентез (анализ околоплодных вод) или биопсия ворсин хориона.

Скрининг 1 триместра: что это такое?

Скрининг 1 триместра – это комплексное обследование, направленное на оценку скорости внутриутробного развития малыша путем сравнения показателей конкретного срока беременности. На этом этапе определяется вероятность врожденных патологических отклонений, в том числе – синдрома Дауна. Скрининг 1 триместра включает две процедуры: биохимический анализ крови и ультразвуковое обследование.

Биохимический анализ крови

С помощью биохимии можно определить уровень гормонов, влияющих на развитие генетических отклонений:

1. В-ХГЧ – вырабатывается с начала беременности, с 9 недели показатель начинает снижаться. Нормой считается 50тыс.-55тыс. мМЕ/мл.

2. РАРР-А представляет собой протеин А-плазмы. Естественным показателем является 0,79-6,00 мЕд/л. в период проведения скрининга 1 триместра.

Процедура проводится в период с 11 по 13 неделю. Женщина сдает венозную кровь с утра натощак. Среди противопоказаний: признаки многоплодной беременности, проблемы с весом, сахарный диабет. Биохимия обязательна к прохождению женщинам после 35 лет, с генетическими аномалиями в семье, при выкидышах или инфекционных заболеваниях в прошлом.

Ультразвуковое обследование

УЗИ – безопасный и информативный метод диагностики. Позволяет локализировать местонахождение плода, его телосложение, соответствие размера норме, а также выявить, насколько правильно расположены конечности будущего ребенка.

По результатам первого УЗИ врач:

· Определяет дату зачатия, а также корректирует срок беременности;

· Устанавливает или опровергает факт наличия врожденных патологий;

· Оценивает вероятность патологической беременности.

УЗИ проводится двумя способами: трансвагинально (датчик вводится во влагалище) или абдоминально (датчиком водят по животу). Оптимально выполнять процедуру на 12 неделе беременности.

Почему родители боятся синдрома Дауна?

Синдром Дауна – распространенный генетический синдром. В норме набор хромосом у человека содержит 23 пары. При генетической аномалии мутация 21 хромосомы приводит к трисомии — наличию лишней 21 хромосомы. Впервые патология была диагностирована в 1866 году Джоном Дауном. На данный момент вероятность развития синдрома составляет 1 на 700 детей.

Почему синдром Дауна могут не увидеть на УЗИ?

Поставить точный диагноз синдрома Дауна с помощью УЗИ нельзя. По результатам процедуры специалист оценивает состояние плода по таким параметрам:

1. Утолщенная шейная складка. В норме она составляет 1,6-1,7 мм. Толщина в 3 мм указывает на вероятность наличия хромосомных аномалий.

2. КТР (длина плода). Нормальный показатель варьируется от 43 до 65 мм (на сроке 12-13 недель).

На следующем этапе проводятся расчеты, исследуется риск генетических отклонений. Вероятность выше 1:360 является высокой – однако это не диагноз, а предположение.

Что делать при высоком риске синдрома Дауна?

Согласно статистике, 70% женщин, вынашивающих ребенка с синдромом Дауна, попадают в группу риска. В этом случае женщине предлагается пройти дополнительное обследование в медико-генетическом центре. Специалист назначает ряд анализов и в качестве инвазивной диагностики практикуется амниоцентез.

Особенности инвазивной диагностики

Амниоцентез – это анализ околоплодных вод. Процедура выполняется посредством прокола живота в области зародышевой оболочки. Ее результатом является образец амниотической жидкости, которая содержит в своем составе клетки плода.

Амниоцентез проводится одним из двух методов:

1. Метод свободной руки. Избежать рисков помогает УЗИ-датчик – специалист выполняет прокол в месте отсутствия плаценты.

2. Метод пункционного адаптера. В этом случае УЗИ-датчик фиксирует иглу, после чего определяется траектория, по которой она пойдет.

Процедура занимает от 5 до 10 минут. Многие родители отказывается ее проходить – в 1% случаев тест провоцирует выкидыш. Однако при высоком риске генетической патологии выполнение амниоцентеза является необходимой процедурой.

Неинвазивная диагностика, как альтернатива скринингу

Синдром Дауна может быть диагностирован по результатам неинвазивного пренатального тестирования (НИПТ). НИПТ предполагает анализ состояния ДНК плода, находящегося в крови беременной женщины. При наличии вероятности генетических отклонений у плода пациентке предлагается подтвердить диагноз с помощью инвазивной процедуры. В случае получения отрицательных результатов надобность в проверке отпадает.
Неинвазивные процедуры уже более 10 лет популярны в странах Европы и в США. Например в Нидерландах НИПТ применяют в качестве первичного скрининга.

Это белок, который вырабатывается в больших количествах во время беременности. По его уровню оценивают риск хромосомных аномалий в дородовой диагностике патологий плода.

Синонимы английские

Pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A), pappalysin 1.

Метод исследования

Твердофазный хемилюминесцентный иммуноферментный анализ («сэндвич»-метод).

Единицы измерения

ММЕ/мл (милли- международная единица на миллилитр).

Какой биоматериал можно использовать для исследования?

Венозную кровь.

Как правильно подготовиться к исследованию?

  • Исключить из рациона жирную пищу в течение 24 часов до исследования.
  • Исключить физическое и эмоциональное перенапряжение и не курить за 30 минут до исследования.

Общая информация об исследовании

Ассоциированный с беременностью протеин А плазмы (PAPP-A) относится к цинксодержащим ферментам (металлопротеиназам). Во время беременности он в больших количествах вырабатывается фибробластами в наружном слое плаценты и децидуальной оболочке и обнаруживается в материнском кровотоке в виде высокомолекулярной белковой фракции.

Фермент PAPP-A отщепляет от инсулиноподобного фактора роста белковые фрагменты и повышает его биологическую активность, благодаря этому обеспечивается полноценный рост и развитие плаценты. Кроме того, он способен инактивировать некоторые ферменты в крови (трипсин, эластазу, плазмин) и модулировать иммунный ответ материнского организма. Его содержание в крови увеличивается с прогрессированием беременности. Оно существенно не зависит от таких параметров, как пол и масса ребенка. Только в период интенсивного формирования плаценты (7-14-я неделя беременности) отмечается сильная взаимосвязь между уровнем РАРР-А и концентрацией эстрадиола. После родов РАРР-А быстро снижается в течение нескольких дней.

При хромосомной аномалии с пороками развития плода концентрация PAPP-A в крови значительно уменьшается с 8-й по 14-ю недели беременности. Наиболее резкое снижение отмечается при трисомиях по 21-й, 18-й и 13-й хромосомам. При синдроме Дауна показатель PAPP-A на порядок ниже, чем при норме. Еще более резко уровень РАРР-А в сыворотке крови матери падает при наличии у плода генетической патологии с множественными пороками развития – синдроме Корнелии де Ланге.

Тест назначается в комбинации с определением бета-субъединицы хорионического гонадотропина и исследованием толщины воротникового пространства методом УЗИ. Данное комплексное обследование рекомендовано проводить для скрининга синдрома Дауна и других хромосомных аномалий плода в первом триместре беременности (на 10-13-й неделях). Отдельное определение PAPP-A наиболее информативно на 8-9-й неделях. После 14 недель беременности ценность данного показателя в качестве маркера риска хромосомных аномалий утрачивается, так как уровень соответствует норме даже при патологии.

Низкое содержание PAPP-A в первом триместре указывает на повышенный риск развития осложнений беременности.

На основании результатов данного теста принимается решение о целесообразности назначения дополнительных методов обследования плода. При этом уровень PAPP-A не может служить критерием постановки диагноза. При нормальных беременностях результат теста может быть ложноположительным у 5 %, а хромосомные аномалии плода выявляют только у 2-3 % беременных со сниженным уровнем PAPP-A. В США благодаря применению данного теста в первом триместре беременности обнаруживают около 85 % случаев синдрома Дауна и 95 % синдрома Эдвардса. При положительном результате необходимы дополнительные обследования, в том числе пункция хориона, амниоцентез с генетическим исследованием полученного материала.

В минимальном количестве белок PAPP-A можно обнаружить у мужчин и небеременных женщин. Повышение PAPP-A регистрируется после повреждения атеросклеротических бляшек при остром коронарном синдроме, нестабильной стенокардии. Данный белок активно исследуется в качестве маркера прогноза ишемической болезни сердца, но широкого распространения в кардиологических лабораторных анализах пока не получил.

Для чего используется исследование?

  • Для скрининга на вероятные хромосомные аномалии у плода.
  • Чтобы оценить угрозу преждевременного прерывания беременности или выкидыша, спрогнозировать течение беременности.

Когда назначается исследование?

При обследовании беременных в первом триместре (анализ рекомендован на 10-13-й неделях беременности), особенно при наличии факторов риска развития патологии:

  • возраст больше 35 лет;
  • невынашивание и тяжелые осложнения беременности в прошлом;
  • хромосомные патологии, болезнь Дауна или врождённые пороки развития при предыдущих беременностях;
  • наследственные заболевания в семье;
  • перенесенные инфекции, радиационное облучение, прием на ранних сроках беременности или незадолго до нее лекарственных препаратов, которые обладают тератогенным эффектом (могут стать причиной врождённых пороков и аномалий плода).

Что означают результаты?

Референсные значения

Причины повышения уровня ассоциированного с беременностью протеина А плазмы (PAPP-A):

  • многоплодная беременность,
  • крупный плод и увеличенная масса плаценты,
  • низкое расположение плаценты.

Причины понижения уровня ассоциированного с беременностью протеина А плазмы (PAPP-A):

  • синдром Дауна – трисомия по 21-й хромосоме (умственная отсталость, врождённый порок сердца, характерные черты лица и другие аномалии);
  • синдром Эдвардса – трисомия по 18-й хромосоме (глубокая умственная отсталость, пороки сердца, аномалии строения черепа, низкое расположение ушей, дисплазия стоп и другие аномалии);
  • синдром Патау – трисомия по 13-й хромосоме (расщелина верхней губы и неба, полидактилия – лишние пальцы на руках или ногах, недоразвитие наружных половых органов, микроцефалия – уменьшенные размеры черепа и головного мозга, микрофтальмия – недоразвитие глаза, и другие аномалии);
  • синдром Корнелии де Ланге – генетическое заболевание с множественными врождёнными пороками (задержка роста и развития, умственная отсталость, микроцефалия, нарушения зрения, расщепление твердого неба и другие аномалии);
  • угроза выкидыша и раннего прерывания беременности;
  • фетоплацентарная недостаточность;
  • гипотрофия плода (недостаточная масса вследствие нарушения питания).

Что может влиять на результат?

  • При многоплодной беременности увеличивается содержание PAPP-A в крови матери и оценить вероятность наличия хромосомных аномалий сложно.
  • При неправильном определении гестационного возраста плода результат может быть ложно повышен или понижен.



Важные замечания

  • Тест на ассоциированный с беременностью протеин А плазмы у беременных используется не для диагностики патологии плода и плацентарной недостаточности, а для оценки их вероятности. Принятие решения о прерывании беременности на основании изменений уровня PAPP-A будет грубой ошибкой.
  • Применение инвазивных методов диагностики (биопсии хориона, амниоцентеза, кордоцентеза) не рекомендовано при нормальных показателях скрининговых тестов и отсутствии изменений на УЗИ.

Также рекомендуется

  • Альфа-фетопротеин (альфа-ФП)
  • Эстриол свободный
  • Плацентарный лактоген
  • Прогестерон

Кто назначает исследование?

Акушер-гинеколог, медицинский генетик.

Литература

  • Горин В. С., Серов В. Н. и другие. Ассоциированный с беременностью протеин А и другие макроглобулины как белковые маркеры перинатальной патологии. Российский вестник перинатологии и педиатрии, N 4, 1998, с.18-24.
  • Body R., Ferguson C. Pregnancy associated plasma protein A: a novel cardiac marker with promise. Emerg Med J. 2006 November; 23(11): 875–877. PMCID: PMC2464389.
  • Brügger-Andersen T, Bostad L,and others. The activity of pregnancy-associated plasma protein A (PAPP-A) as expressed by immunohistochemistry in atherothrombotic plaques obtained by aspiration thrombectomy in patients presenting with a ST-elevation myocardial infarction: a brief communication. Thromb J. 2010 Jan 27;8(1):1. PMID: 20181026 .

Историческая справка и описание РАРР-А

Человеческая плацента является источником большого разнообразия специфичных белков, которые в нормальной сыворотке не встречаются совсем, либо встречаются в незначительном количестве. Во время беременности они могут быть обнаружены в материнской системе кровообращения. К таким белкам относятся как гормоны (человеческий хорионический гонадотропин, человеческий плацентарный лактоген), так и другие белки плацентарного происхождения. Одним из них является ассоциированный с беременностью протеин-А (pregnancy-associated plasma protein A, PAPP-A).

В 1974 году Lin и др. выделили из ретроплацентарной сыворотки крови группу белков, получивших названия: белки, ассоциированные с беременностью А, В, C и D. PAPP-A продуцируется плацентой, и с увеличением срока беременности его секреция растет. PAPP-A детектируется только в материнской системе кровообращения .

В последнее время PAPP-A вызывает интерес как перспективный маркер целого ряда патологических состояний, возникающих во время беременности, таких как угроза преждевременного прекращения беременности, эктопическая беременность. Было установлено, что PAPP-A является наиболее специфичным из самых ранних биохимических маркеров трисомии по хромосоме 21 — синдрома Дауна . Кроме того, данные последних лет указывают на возможность использования PAPP-A в кардиологии для диагностики таких патологических состояний как нестабильная стенокардия .

Строение РАРР-A

Активная форма РАРР-А, обладающая протеолитической активностью, представляет собой гомодимер массой ~ 400 кДа. В плазме крови лишь менее 1% от общего количества РАРР-А является гомодимером и проявляет активность . Вся остальная, большая часть РАРР-А в кровотоке обнаруживается в виде неактивного гетеротетрамерного комплекса с предшественником главного щелочного белка эозинофилов (the proform of eosinophil major basic protein, proMBP). Комплекс состоит из двух молекул РАРР-А и двух молекул proMBP и имеет массу ~500 кДа (рис.1). При этом РАРР-А в составе комплекса не проявляет протеолитической активности . Молекула PAPP-A состоит из двух субъединиц c молекулярной массой около 200 кДа каждая и секретируется в кровь клетками трофобласта в виде димера. Димеризация субъединиц PAPP-A происходит за счет образования дисульфидной связи по Cys-1130, а proMBP субъединицы — с помощью двух дисульфидных связей . Между каждой РАРР-А и proMBP субъединицами также имеется по две дисульфидных связи .

Рис. 1. Схематическое изображение гетеротетрамерного комплекса PAPP-A/proMBP и гомодимерной формы РАРР-А.

PAPP-A и proMBP субъединицы являются сильно гликозилированными , и общее содержание углеводов составляет 13,4% и 38,6% от общего веса, соответственно, а в полном комплексе — 17,4%. Углеводные компоненты обоих белков сильно различаются. PAPP-A содержит углеводные компоненты, связанные с пептидом N-гликозидной связью. ProMBP содержит компоненты, связанные с пептидом как О-, так и N-гликозидными связями.

Каждая субъединица содержит 1547 аминокислотных остатков и образуется из более крупного предшественника. В аминокислотной последовательности РАРР-А выделяют несколько повторов. Во-первых, это так называемые lin-notch-повторы 1-3 (lin-notch repeats, LNR1-3), которые регулируют раннюю дифференцировку тканей, длиной 26-27 а.о., два из которых расположены недалеко от активного центра, а третий — недалеко от С-конца полипептида. Во-вторых, это короткие консенсусные повторы 1-5 (short consensus repeats, SCR1-5) длиной 57-77 а.о. каждый, следующие друг за другом в С-концевой области аминокислотной последовательности РАРР-А . Активный центр включает в себя остаток Glu483 и расположенный рядом удлиненный цинк-связывающий мотив HEXXHXXGXXH (остатки 482 — 492), а также высококонсервативный остаток Met556. Активный центр лежит в щели, расположенной между двумя половинами каталитического домена . Схема строения РАРР-А приведена на рисунке 2.

Рис. 2. Схема строения полипептидной цепи РАРР-А.

Находящийся в плазме крови димер РАРР-А активно связывается с поверхностью клеток. Адгезия РАРР-А осуществляется за счет нековалентного взаимодействия аминокислотных остатков, находящихся в повторах SCR-3 и SCR-4, с экпонированными на поверхности клеток гепарином и гепарансульфатом. При связывании димера РАРР-А с клеточной поверхностью фермент не теряет своей протеолитической активности .

В то же время комплекс РАРР-А и proMBP не обнаруживает способность к клеточной адгезии. Предполагают, что гепарансульфат молекулы proMBP конкурирует с полисахаридами поверхности клеток за связывание с участками SCR-3 и SCR-4 на молекуле РАРР-А. В результате РАРР-А, находящийся в комплексе с proMBP, не имеет свободных участков SCR-3 и −4 и не может удерживаться у поверхности клетки .

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *